甄宇治，鄧彥東，段立楠，戰(zhàn)吟戈，劉超，劉坤申

?論著?

比索洛爾對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者嗜鉻粒蛋白A及心功能的影響

甄宇治1，鄧彥東2，段立楠1，戰(zhàn)吟戈1，劉超1，劉坤申1

目的觀察比索洛爾對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者嗜鉻粒蛋白A（CgA）的影響，探討CgA在HFpEF患者中的價(jià)值及比索洛爾的治療效果。方法選取2014年1月～2015年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并診斷為左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者66例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組， 每組各33例，治療組給予比索洛爾加標(biāo)準(zhǔn)化治療，對(duì)照組僅給予標(biāo)準(zhǔn)化治療。2周后檢測(cè)兩組患者CgA水平、監(jiān)測(cè)超聲心動(dòng)圖變化。結(jié)果兩組患者治療前CgA、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)經(jīng)（LVESD）、E峰、A峰、E/A、左室等容舒張時(shí)間（IVRT）指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，以上觀察指標(biāo)治療組的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（87.87% vs. 63.63%，P＜0.05）。結(jié)論比索洛爾治療HFpEF患者效果顯著，CgA為HFpEF患者的病情判斷及預(yù)后提供了一定的臨床價(jià)值。

比索洛爾；心力衰竭；嗜鉻粒蛋白A

心力衰竭（心衰）是一種包括心臟功能障礙和神經(jīng)體液激活的綜合征。臨床治療的主要目的是緩解癥狀并抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，尤其是阻斷通過(guò)交感神經(jīng)激活的腎上腺素能受體，減少慢性心力衰竭患者的死亡率和發(fā)病率［1］。心衰患者中約50%被診斷為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）［2］。HFpEF病理生理學(xué)基礎(chǔ)仍不完全清楚，高血壓、冠心病和糖尿病似乎發(fā)揮重要作用［3］。HFpEF與患者發(fā)病率和死亡率關(guān)系密切 ，但目前仍無(wú)確定有效的治療方法。腎上腺分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，從腎上腺髓質(zhì)分泌另一種物質(zhì)嗜鉻粒蛋白A（CgA）［4］。在一部分患者血液中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CgA與急性冠脈綜合征或心力衰竭有關(guān)［5，6］。目前血液中CgA作為一種生物標(biāo)志物，在心衰診斷和預(yù)后中起重要作用［7］。本研究旨在通過(guò)觀察比索洛爾對(duì)HFpEF患者CgA的影響，從而探討CgA在HFpEF患者中的價(jià)值及比索洛爾的治療效果。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象和分組選取2013年6月～2014年8月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院的66例符合心衰標(biāo)準(zhǔn)［8］的HFpEF患者。HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：出現(xiàn)心衰的癥狀與體征，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，超聲心動(dòng)圖示沒(méi)有左心室和相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病如左心室肥大、左心房擴(kuò)大或舒張功能不全的證據(jù)（二尖瓣流入E/A比值、E'測(cè)量二尖瓣環(huán)和E/E'比率）。符合條件的HFpEF患者存在主觀呼吸困難或疲勞及客觀的運(yùn)動(dòng)受限證據(jù)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的峰值＜80%。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HFpEF患者接受了生活質(zhì)量評(píng)估明尼蘇達(dá)生活衡量與心力衰竭的問(wèn)卷篩查，生化血液分析，12導(dǎo)聯(lián)心電圖，多普勒超聲心動(dòng)圖，肺活量測(cè)定法，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝腎功能病變者、藥物過(guò)敏者、惡性腫瘤、合并風(fēng)濕性或結(jié)締組織病者等。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各33例，記錄兩組患者一般資料，包括性別、年齡及心功能分級(jí)等，經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2治療方法兩組患者均給予抗血小板、調(diào)脂、硝酸酯類等藥物治療。對(duì)照組給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑等抗心力衰竭治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用比索洛爾（5～10 mg，1/日），根據(jù)患者血壓、心率及心功能調(diào)整藥量。治療前后，空腹抽2 ml肘靜脈血，樣本存儲(chǔ)在-80℃到中心實(shí)驗(yàn)室分析生物標(biāo)志物。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)判治療兩周后采用ELISA方法（北京北方生物技術(shù)研究所）測(cè)定CgA，采用放射性免疫測(cè)定法（北京北方生物技術(shù)研究所）測(cè)定腦鈉肽（BNP），應(yīng)用超聲心臟彩超檢查（型號(hào)：ALOKA F75，日本）檢測(cè)LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)經(jīng)（LVESD）、E峰、A峰、E/A、左室等容舒張時(shí)間（IVRT）等指標(biāo)。

療效評(píng)判：顯效：NYHA Ⅰ級(jí)、臨床癥狀、體征均消失；有效：NYHA Ⅱ級(jí)、臨床癥狀、體征有所改善；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

表1　兩組患者一般資料比較

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者治療前后均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者CgA、BNP變化的比較治療前，兩組患者CgA、BNP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組CgA、BNP的水平均有下降，但治療組的CgA、BNP水平下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組上述指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的CgA、BNP水平差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2心功能變化的比較治療前，兩組患者LVFF、LVEDD、LVESD、E峰、A峰、E/A、IVRT等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后治療組LVFF、LVEDD、LVESD、E峰、A峰、E/A、IVRT明顯改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而治療前后對(duì)照組的LVFF、LVESD、E峰、E/A、IVRT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組的各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.3兩組患者臨床療效比較治療組總有效率為87.87%，對(duì)照組總有效率為63.63%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

3　討論

心力衰竭患者中多達(dá)半數(shù)患者為L(zhǎng)VEF≥50%的HFpEF。HFpEF患者的死亡率與LVEF降低的心力衰竭（HFrEF）患者類似［9］。與HFrEF相比，盡管HFpEF發(fā)病率和住院率均增加，但沒(méi)有已證實(shí)的有效治療方案［10］。在這個(gè)前瞻性隨機(jī)研究中，應(yīng)用比索洛爾治療后，HFpEF患者血漿生物標(biāo)記物（BNP）與未使用比索洛爾治療的患者相比降低的更多。

CgA是一種可溶性蛋白質(zhì)，存在于整個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的分泌囊泡中，CgA不只與去甲腎上腺素共同儲(chǔ)存在分泌囊泡中，它還與心衰有關(guān)的其他激素共同存在，如利鈉尿肽。因此，血液循環(huán)中CgA增加可以激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。此外，CgA優(yōu)先分泌到血液，并且有一個(gè)可衡量的血漿半衰期，因此，CgA可作為檢測(cè)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的有效指標(biāo)［11］。慢性心力衰竭（CHF）患者CgA水平增高，其增加幅度與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究證實(shí)CgA水平與左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)經(jīng)、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）呈正相關(guān)，CgA水平隨心衰程度的加重而顯著增高，表明CgA可能在心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能中發(fā)揮重要作用，可能成為心衰的潛在治療靶點(diǎn)［12］。β受體阻滯劑在HFrEF患者中的療效已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，可明顯降低心衰患者的死亡率，改善臨床癥狀［13］，但在HFpEF的患者中其作用還有待證實(shí)。β受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)興奮，抑制心室重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性，而HFpEF患者心室重塑原因與血流動(dòng)力學(xué)的改變和神經(jīng)激素的變化有關(guān)［14］。因此，使用β受體阻斷劑治療心衰有利于改善HFpEF患者的病情。

表2　兩組患者治療前后CgA、BNP比較

表3　兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

表4　兩組患者臨床療效比較

本研究基于以上理論，使用比索洛爾治療HFpEF的心衰患者，并探討其與CgA及心功能影響的相關(guān)性，結(jié)果表明治療后治療組CgA、BNP水平明顯下降，且治療組左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)經(jīng)、E峰、A峰、E/A、IVRT水平明顯改善。因此，使用比索洛爾治療HFpEF患者臨床效果更顯著，且CgA能夠?yàn)镠FpEF患者的病情判斷及預(yù)后提供重要的臨床價(jià)值，但仍需多中心更大樣本的前瞻性研究及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)進(jìn)一步探討β受體阻滯劑對(duì)于HFpEF患者心功能的影響。

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本文編輯：姚璐，田國(guó)祥

The effects of bisoprolol on chromaffin grain protein A and cardiac function of heart failure patients withpreserved left ventricular ejection fraction

ZHEN Yu-zhi*， DENG Yan-dong， DUAN Li-nan， ZHAN Yin-ge，LIU Chao， LIU Kun-shen.*Department of Cardiology， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050031， China.

ZHEN Yu-zhi， E-mail：yuzhi96230@sina.com

ObjectiveTo investigate the effects of bisoprolol on chromaffin granule protein A （CgA） in heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction （HFpEF）， and to explore the role of CgA in HFpEF patients and the treatment effect of bisoprolol. Methods66 chronic heart failure patients were randomly divided into treatment group and control group （33 patients in each group）. Treatment group was given bisoprolol and standardized treatment， the control group was only given standardized treatment. CgA level and change of echocardiography were measured two weeks after treatment in two groups. ResultsThere is no difference as to CgA level， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， E peak， A peak， E/A and left ventricular isovolumic relaxation time （IVRT） between two groups before treatment （P＞0.05）.After treatment， all the indexes above in treatment group were improved better than control group （P<0.05）. The total effective rate in treatment group was higher than control group （87.87% vs. 63.63%， P<0.05）. ConclusionThe effect of bisoprolol on HFpEF patients is remarkable. CgA is useful for condition judgment and prognosis of HFpEF patients.

Bisoprolol； Heart failure； Chromaffin granule protein A

R541.61

A

1674-4055（2016）08-0919-03

河北省衛(wèi)生廳指令性課題（20130278）

1050031石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科；2050031石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院超聲科

甄宇治，E-mail：yuzhi96230@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.07