宋遠(yuǎn)圓　殷松樓　馬　華　曹麗娜　張　婷　蔣培培　李朝虹　劉春梅　殷寒秋

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇　徐州　221000)

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丹參川芎嗪對(duì)結(jié)締組織病間質(zhì)性肺病患者血清腫瘤壞死因子-α及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的影響

宋遠(yuǎn)圓殷松樓馬華曹麗娜張婷蔣培培李朝虹劉春梅殷寒秋

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇徐州221000)

目的觀察丹參川芎嗪治療結(jié)締組織病(CTD)間質(zhì)性肺病(ILD)的療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平的影響。方法100例CTD合并ILD患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各50例。對(duì)照組予以糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的同時(shí)予以丹參川芎嗪注射液10 ml/d靜滴，連續(xù)靜滴2 w，每4周重復(fù)1次，共治療觀察24 w，分別觀察兩組的臨床療效，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)兩組患者治療前后血清中TNF-α、TGF-β1水平的變化。結(jié)果24 w時(shí)臨床總有效率觀察組為86.0%，對(duì)照組為78.0%，兩組差異顯著(P<0.05)。24 w時(shí)觀察組血清TNF-α〔(4.16±0.35)pg/ml〕較對(duì)照組〔(4.43±0.40)pg/ml〕下降(P<0.05)。24 w時(shí)觀察組血清〔TGF-β1(18.39±9.81) mg/ml〕較對(duì)照組〔(20.35±9.69)mg/ml〕降低(P<0.05)。結(jié)論CTD-ILD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丹參川芎嗪可提高療效，且安全性高。

丹參川芎嗪;結(jié)締組織病間質(zhì)性肺病;腫瘤壞死因子-α;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

結(jié)締組織病(CTD)可累及全身各器官，肺臟因存在豐富的血管、膠原等結(jié)締組織而成為最常累及的靶器官之一。隨著目前檢測(cè)手段的不斷提高，特別是高分辨CT廣泛臨床應(yīng)用，CTD肺損害逐漸被認(rèn)知，其中間質(zhì)性肺病(ILD)是CTD肺損傷最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)之一，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥，最終可發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。近年來(lái)，隨著新技術(shù)和新藥物的不斷出現(xiàn)，為CTD-ILD的治療帶來(lái)了一定的療效和希望，但因價(jià)格及相關(guān)不良反應(yīng)使應(yīng)用受到很大的限制。隨著對(duì)中醫(yī)藥研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)有些中藥制劑對(duì)ILD具有一定的療效，本研究觀察丹參川芎嗪治療CTD-ILD的療效，并對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013年11月至2014年1月間在我科住院治療的100 例CTD相關(guān)ILD患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各50例。 觀察組女38例，男 12例，年齡(53.2±5.67)歲；對(duì)照組女29例，男21例，年齡(50.9±3.95)歲；患者中系統(tǒng)性硬化病19例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡17例，干燥綜合征20例，混合性CTD 11 例,肌炎/皮肌炎17例，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎16例。 兩組患者年齡、性別、疾病種類(lèi)等基線資料方面比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)所選擇的病例均為明確診斷的CTD-ILD患者。ILD診斷參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ATS/ERS)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。CTD患者符合以下兩者之一診斷為ILD:①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的外科肺組織活檢異常(對(duì)應(yīng)于IIP)；②經(jīng)高分辨率CT證實(shí)的ILD。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他肺疾病者，如肺結(jié)核、慢性阻塞性肺病等；②由化療藥物如博來(lái)霉素，免疫抑制劑如甲氨蝶呤，塵肺，吸入有機(jī)物等因素引起的肺間質(zhì)疾病及特發(fā)性ILD；③存在心、肺功能不全者；④有精神疾病、藥物成癮史或其他疾病，患者不能簽署知情同意書(shū)或配合研究試驗(yàn)； ⑤妊娠、哺乳期患者。

1.4治療方法對(duì)照組予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療，環(huán)磷酰胺每4 w一次沖擊治療，觀察組在常規(guī)治療的同時(shí)予以丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司，批號(hào)：H52020959,5 ml/支)每天10 ml溶入5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水250 ml中靜滴，共2 w(為一次)，每4 w重復(fù)1次，觀察24 w。

1.5觀察指標(biāo)(1)療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：咳、痰、喘癥狀基本消失，肺部啰音明顯減少或癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體征減輕顯著，胸部CT、肺功能檢查基本正常；有效：咳、痰、喘癥狀減輕或癥狀好轉(zhuǎn)，體征減輕，胸部CT、肺功能檢查好轉(zhuǎn)；無(wú)效：以上癥狀及體征無(wú)改變或加重，胸部CT、肺功能檢查與治療前相比無(wú)改變或加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/研究對(duì)象總數(shù)×100%。(2)分別于治療前、治療后2、4、8、12、24 w時(shí)抽取靜脈血2管，各3 ml，以3 000 r/min離心10 min后，分離血清在-20℃以下保存待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平。(3)不良反應(yīng)：治療前后兩組患者均給予肝腎功能等檢查，記錄患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、血糖、血壓增高等不良反應(yīng)，判定兩組治療安全性。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療后臨床療效的比較觀察組顯效12例，有效31例，無(wú)效7例，總有效率86.0%；對(duì)照組顯效14例，有效25例，無(wú)效11例，總有效率78.0%。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=5.48,P=0.019)。

2.2兩組患者治療前后血清TNF-α、TGF-β1含量比較在治療后各時(shí)間點(diǎn)，觀察組及對(duì)照組血清TNF-α、TGF-β1水平較均較治療前有所下降，且觀察組下降更顯著(P<0.05)，見(jiàn)表1、表2。

2.3兩組不良反應(yīng)的比較對(duì)照組治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，血糖、血壓增高3例，肝功能損傷3例，血尿1例；觀察組治療過(guò)程中出現(xiàn)血糖增高1例。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(2.0%)低于對(duì)照組(18.0%，χ2=5.44，P=0.02)。

表1　兩組治療前后血清TNF-α含量的比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；下表同

表2　兩組治療前后血清TGF-β1含量的比較

3　討　論

CTD-ILD的發(fā)生率報(bào)道差異較大，約19%～34%〔1，2〕，其中多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、混合型結(jié)締組織病(MCTD)合并ILD較多見(jiàn)，ILD的高發(fā)病率及高致死率使其受到越來(lái)越多的重視。目前CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其病理基礎(chǔ)是慢性肺泡炎癥，多種細(xì)胞因子及其參與形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在ILD發(fā)病中起重要作用。本研究中發(fā)現(xiàn)， CTD-ILD患者血清中TNF-α、TGF-β1含量均明顯升高，提示兩者在ILD的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。TNF-α是一種多效性細(xì)胞因子，在肺泡炎形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中處于中心地位，在誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集、介導(dǎo)細(xì)胞死亡、增殖、遷移等方面有重要作用〔3～5〕，對(duì)肺間質(zhì)纖維化患者及纖維化動(dòng)物模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)整個(gè)病程中均出現(xiàn)了TNF-α持續(xù)性的高表達(dá)〔6,7〕。而且作為重要的前炎癥細(xì)胞因子，TNF-α可以促進(jìn)lL-1、IL-2、IL-6、TGF-β1等細(xì)胞因子產(chǎn)生及分泌，觸發(fā)肺泡上皮細(xì)胞的“瀑布式”炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TGF-β1是目前已知最強(qiáng)的致纖維化因子，能影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及凋亡等功能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答〔8～10〕，刺激炎癥細(xì)胞因子IL-10的釋放，并且參與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和管腔形成，促進(jìn)組織血管的生成，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生與發(fā)展〔10,11〕。多項(xiàng)研究均證實(shí)TGF-β1與肺損傷密切相關(guān)〔8,12〕。本研究中兩組患者經(jīng)治療后，血清中TNF-α、TGF-β1水平均有不同程度的降低，也證實(shí)兩者與ILD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

CTD-ILD目前缺乏有效的治療手段，主要治療藥物糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，不良反應(yīng)多且部分患者對(duì)治療反應(yīng)差。新型小分子抗纖維化藥物吡非尼酮對(duì)TGF-β和TNF-α的活性有調(diào)節(jié)作用，能抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成〔13〕，但因其價(jià)格昂貴也使其在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。近年來(lái)，隨著對(duì)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重視，對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)藥的研究愈來(lái)愈多，也愈加深入，中醫(yī)藥或可在治療ILD方面占據(jù)一席之地。丹參的主要功效為祛瘀止痛，活血通經(jīng),清心除煩，丹參能顯著抑制白細(xì)胞聚集，減少肺內(nèi)活性物質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕肺損傷〔14〕。川芎嗪可直接清除具有細(xì)胞毒性作用的自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制成纖維細(xì)胞分裂、增殖，從而起到抗組織損傷和防治肺纖維化的作用〔15〕。目前，丹參及川芎嗪主要應(yīng)用于心、腦血管疾病，臨床觀察發(fā)現(xiàn)丹參及川芎嗪可改善慢性阻塞性肺疾病及慢性肺源性心臟病的臨床癥狀。

本研究結(jié)果說(shuō)明丹參川芎嗪可以改善肺間質(zhì)的炎癥或阻止ILD的進(jìn)展；由于觀察組患者血清TNF-α和TGF-β1的水平在各測(cè)定點(diǎn)均較對(duì)照組有明顯下降，可能丹參川芎嗪是通過(guò)降低血清TNF-α和TGF-β1，從而抑制了肺泡炎癥反應(yīng)和阻止了肺纖維化的發(fā)生與發(fā)展，且該藥物使用過(guò)程中無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，故我們認(rèn)為在激素聯(lián)合免疫抑制劑的基礎(chǔ)上合用丹參川芎嗪，可以提高抗免疫治療的效果，在延緩肺部病變進(jìn)展，改善肺功能等方面均有優(yōu)勢(shì)，安全有效且價(jià)格合理，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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〔2014-10-08修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

徐州市科技局社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(XZZD1328)

殷寒秋(1967-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事結(jié)締組織病及并發(fā)癥的研究。

宋遠(yuǎn)圓(1988-)，女，住院醫(yī)師，主要從事結(jié)締組織病研究。

R563.13

A

1005-9202(2016)15-3790-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.085