麥澤鋒

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南　海口　570311)

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烏苯美司聯(lián)合紫杉醇與順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響

麥澤鋒

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南海口570311)

目的探討烏苯美司聯(lián)合紫杉醇與順鉑(TP)方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。方法2012年7月至2015年1月該院收治的晚期NSCLC患者62例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為研究組(32例)和對(duì)照組(30例)，兩組患者均給予全身化療治療，研究組患者在此基礎(chǔ)上給予口服烏苯美司膠囊30 mg/d，連續(xù)給藥6個(gè)月；觀(guān)察并記錄患者治療的臨床療效、卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分與體重改善及免疫功能變化。結(jié)果研究組治療后疾病控制(DCR)25例(78.13%)、有效(RR)18例(56.25%)；對(duì)照組DCR 20例(66.67%)、RR 11例(36.67%)；研究組療效明顯高于對(duì)照組(Z=1.938;P=0.026)；治療后研究組KPS評(píng)分及體重改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷(NK)細(xì)胞比例均出現(xiàn)顯著升高，且高于對(duì)照組，CD8+比例出現(xiàn)顯著下降，且低于對(duì)照組(P<0.05)；治療過(guò)程研究組發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞減少比例顯著低于對(duì)照組(P<0.05),而其他不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論烏苯美司聯(lián)合TP方案治療晚期 NSCLC 患者，可改善患者機(jī)體免疫功能，提高生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，可作為化療的輔助性用藥。

烏苯美司；紫杉醇；順鉑；非小細(xì)胞肺癌

既往研究報(bào)道〔1〕，機(jī)體免疫力下降是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者病情進(jìn)展的一個(gè)重要原因。目前，化學(xué)藥物是治療晚期NSCLC的主要方式，但治療過(guò)程中同樣會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生一定的細(xì)胞毒性，損傷機(jī)體免疫力。研究報(bào)道〔2〕，烏苯美司是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠通過(guò)抑制CD13的活性，干擾惡性腫瘤細(xì)胞的代謝活性，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究旨在探究烏苯美司聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP)方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象我院2012年7月至2015年1月收治的晚期NSCLC患者62例，其中男41例，女21例；年齡44～79〔平均(64.38±6.91)〕歲；平均病程(5.85±3.10)個(gè)月；采用隨機(jī)數(shù)字將所有患者隨機(jī)分為研究組(32例)和對(duì)照組(30例)。納入、排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)均為不能手術(shù)治療的晚期NSCLC患者；②均為初次治療，未接受過(guò)化療；③年齡≥40歲，卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥70分；④排除合并心、肝、腎功能障礙。兩組基線(xiàn)資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組一般情況的比較(n)

1.2研究方法

1.2.1治療方法兩組患者均給予全身化療治療：第1個(gè)療程給予順鉑(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375)25 mg/m2，第2～4個(gè)療程給予紫杉醇(寧波綠之健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053622)150 mg/m2，每個(gè)療程治療21 d，化療藥物適當(dāng)水化。研究組患者化療第1天起每日清晨空腹口服烏苯美司膠囊(浙江普洛康裕制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980092)30 mg/d，連續(xù)給藥6個(gè)月；對(duì)照組患者僅進(jìn)行化療。所有患者接受2～6個(gè)周期的化療，治療每個(gè)周期后評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)，若發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，則藥物減量25%，若發(fā)生病情進(jìn)展或不耐受等不良反應(yīng)，則立即停止治療。所有患者在化療前后均給予5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，預(yù)防患者發(fā)生嘔吐，監(jiān)測(cè)治療期間患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，若發(fā)生異常給予對(duì)癥處理，采用螺旋CT或磁共振成像(MRI)檢查評(píng)估患者病灶。在化療前與化療結(jié)束后采用肝素管采集靜脈血2 ml，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其淋巴細(xì)胞免疫分型。

1.2.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所有患者在治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)其治療療效：(1)臨床療效：采用RECIST1.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔3〕對(duì)患者的治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。其中，CR+PR+SD計(jì)為疾病控制(DCR)，CR+PR計(jì)為有效 (RR)，療程后評(píng)價(jià)療效，若療效為CR、PR和SD者，均可繼續(xù)原方案治療，CR和PR患者于4 w后進(jìn)行療效確認(rèn)，療效評(píng)價(jià)為PD者，則終止治療。(2)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用全國(guó)腫瘤協(xié)作組制定的生活質(zhì)量表〔4〕，KPS評(píng)分：變化<10分計(jì)為穩(wěn)定；，減少≥10分計(jì)為降低，治療后增加≥10分計(jì)為改善；體重評(píng)價(jià)：治療后體重增加≥1.0 kg為改善，增加或減少<1.0 kg為穩(wěn)定，減少≥1.0 kg為降低。(3)免疫功能評(píng)價(jià)：在化療前和化療療程結(jié)束后采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司生產(chǎn)，型號(hào)：FACSCalibur；試劑由美國(guó) BD 公司)檢測(cè)患者外周靜脈血中T細(xì)胞亞群，如CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞的比例，評(píng)價(jià)患者治療前后免疫系統(tǒng)的變化情況。

1.2.3不良反應(yīng)所有患者在治療2個(gè)療程后，采用WHO抗癌藥物分度標(biāo)準(zhǔn)(0～4級(jí))〔5〕，觀(guān)察并記錄患者白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少情況，患者發(fā)生惡心/嘔吐、腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)痛等情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS9.3軟件進(jìn)行t、χ2、秩和檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者治療的近期療效研究組治療有效率〔18例(56.25%)〕明顯高于對(duì)照組〔11例(36.67%)，χ2=4.133;P=0.042〕，兩組間腫瘤DCR無(wú)顯著差異〔25例(78.13%)vs 20例(66.67%)，χ2=1.022;P=0.312〕；研究組治療的療效明顯高于對(duì)照組，其中CR 2例(6.25%)vs 0例，PR 18例(56.25%) vs 11例(36.67%)，SD 5例(15.63%) vs 9例(30.00%)，PD 7例(21.88%) vs 10例(33.33%，Z=1.938;P=0.026)。

2.2兩組患者治療后 KPS 評(píng)分和體重變化情況治療后研究組患者KPS評(píng)分及體重改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組治療后 KPS 評(píng)分和體重變化情況〔n(%)〕

2.3兩組患者治療前后免疫功能變化情況治療前兩組外周靜脈血中各免疫指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后研究組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細(xì)胞比例均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組(P<0.05)；CD8+比例出現(xiàn)顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況采用WHO抗癌藥物分度標(biāo)準(zhǔn)(0～4級(jí))，治療過(guò)程研究組發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞減少比例顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者血小板、血紅蛋白減少，發(fā)生惡心/嘔吐、腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3　兩組患者治療前后免疫功能變化情況±s)

與治療前比較：1)P<0.05；與研究組比較：2)P<0.05

表4　兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較(n,0～2級(jí)/3～4級(jí))

3　討　論

研究報(bào)道50%以上晚期NSCLC患者年齡超過(guò)65歲，其確診時(shí)中位數(shù)年齡為70歲〔6〕。目前，化學(xué)治療是晚期NSCLC的主要治療方式，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥方案被認(rèn)為是治療晚期NSCLC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案。而老年晚期NSCLC患者作為一個(gè)特殊群體，其藥物代謝和器官功能都出現(xiàn)衰退，給患者的治療帶來(lái)較大困難，增加了化療的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)體免疫力下降是導(dǎo)致NSCLC患者病情進(jìn)展的一個(gè)重要原因。因此，選擇既能降低化療對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，又能夠提高機(jī)體免疫功能藥物對(duì)治療NSCLC尤顯重要。

既往研究顯示〔2〕，采用全身化療為主的方式治療晚期 NSCLC，其目的主要在于緩解患者癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。紫杉醇作為抗癌藥物，其作用機(jī)制主要是促使微管和微管蛋白二聚體失衡，影響機(jī)體腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而引起細(xì)胞死亡。本研究與既往報(bào)道一致〔7〕，紫杉醇聯(lián)合化療治療過(guò)程中，在殺傷癌癥的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞和機(jī)體功能造成損傷，使患者白細(xì)胞大量減少，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降；其中，化療藥物既能抑制癌細(xì)胞,也能殺傷正常細(xì)胞，其產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及腫瘤本身對(duì)機(jī)體免疫力的影響，直接影響患者治療療效。本研究說(shuō)明化療聯(lián)合免疫治療能夠明顯提高NSCLC患者的生活質(zhì)量。與Normando等〔8〕的研究報(bào)道相符。

研究發(fā)現(xiàn)〔9〕，CD13廣泛存在于肺癌細(xì)胞膜上，而烏苯美司是有效的化療輔助用藥，其可增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，使NK細(xì)胞的活力增強(qiáng)，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細(xì)胞的再生及分化，其中，以CD13為作用靶點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，切斷CD13的傳導(dǎo)通路阻止腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。本研究說(shuō)明烏苯美司聯(lián)合TP方案治療晚期NSCLC能夠保護(hù)患者機(jī)體免疫力，改善因化療對(duì)機(jī)體免疫功能造成的損傷，進(jìn)一步證實(shí)了烏苯美司作為有效的化療輔助用藥在治療晚期NSCLC中的臨床價(jià)值，與Zhong等〔10〕的報(bào)道結(jié)論一致。此外，晚期 NSCLC患者本身存在免疫缺陷，烏苯美司能夠通過(guò)刺激免疫應(yīng)答抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展。本研究說(shuō)明烏苯美司聯(lián)合TP方案治療晚期NSCLC能明顯緩解患者骨髓抑制的發(fā)生。

1陳卓,于衛(wèi)江.注射用黃芪多糖對(duì)非小細(xì)胞肺癌放療的作用及對(duì)機(jī)體免疫的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013;19(6):309-13.

2于海豐,黃旭,甄春英,等.GRP78的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)特性及預(yù)后的關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012;12(22):4259-63.

3You Q,Guo H,Xu D.Distinct prognostic values and potential drug targets of ALDH1 isoenzymes in non-small-cell lung cancer〔J〕.Drug Des Devel Ther,2015;9(5):5087-97.

4王靜,李峻嶺,石遠(yuǎn)凱,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑在非小細(xì)胞肺癌輔助化療中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012;15(9):987-9.

5張會(huì)娟,侯小萌,張力,等.厄洛替尼治療NSCLC致急性膽汁淤積型藥物性肝病1例〔J〕.癌癥進(jìn)展,2013;11(4):376-8.

6Hirai F.Role of anti-angiogenesis therapy for advanced non-small cell lung cancer-current status and future challenges〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2015;42(8):940-3.

7楊蘊(yùn).TP方案聯(lián)合同步放療治療不能手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013;29(6):904-6.

8Normando SR,Cruz FM,Del Giglio A.Cumulative meta-analysis of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors as first-line therapy in metastatic non-small-cell lung cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2015;26(9):995-1003.

9崔林,姜勇,陳玨,等.不同劑量紫杉醇同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015;23(12):1682-6.

10Zhong A,Xiong X,Shi M,etal.The efficacy and safety of pemetrexed-based doublet therapy compared to pemetrexed alone for the second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer:an updated meta-analysis〔J〕.Drug Des Devel Ther,2015;9(18):3685-93.

〔2015-12-22修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

麥澤鋒(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科研究。

R73

A

1005-9202(2016)15-3731-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.056