辛士永　任小強(qiáng)　張建國　高中偉　袁海鑫　趙　惠

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院泌尿外科，河南　洛陽　471003)

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坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療前列腺增生不同癥狀階段伴膀胱過度活動癥的療效

辛士永任小強(qiáng)張建國高中偉袁海鑫趙惠1

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院泌尿外科，河南洛陽471003)

目的探討坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療良性前列腺增生(BPH)不同癥狀階段伴膀胱過度活動癥(OAB)的有效性及安全性。方法選取BPH患者168例；分為儲尿期癥狀組(89例，試驗組48例及對照組41例)和排尿期癥狀組(79例，試驗組37例及對照組42例)。兩組臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組中試驗組均口服坦索羅辛0.2 mg，每日1次，索利那新5 mg。每日1次，共12 w。兩組中對照組均服用坦索羅辛0.2 mg，每日1次。比較兩組患者治療前后國際前列腺癥狀評分(IPSS)、排尿期癥狀評分、儲尿期癥狀評分、最大尿流率(Qmax)、殘余尿量、膀胱過度活動癥評分(OABSS)、尿常規(guī)檢查、不良事件登記等。 結(jié)果在儲尿期癥狀組中，試驗組治療后在IPSS、儲尿期癥狀評分、Qmax、OABSS等方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；殘余尿量、尿常規(guī)檢查、不良事件登記兩組無明顯差異(P>0.05)；但是，在排尿期癥狀組中，對照組治療后IPSS、排尿期癥狀評分、Qmax、殘余尿量優(yōu)于試驗組(P<0.05)。試驗組治療后OABSS優(yōu)于對照組(P<0.05)；尿常規(guī)檢查及不良事件登記兩組無明顯差異(P>0.05)。試驗組治療儲尿期癥狀明顯優(yōu)于排尿期癥狀(P<0.05)結(jié)論坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療BPH儲尿期癥狀較排尿期癥狀更安全、有效，且療效優(yōu)于單用坦索羅辛，而副作用無明顯增加。

良性前列腺增生；膀胱過度活動癥；坦索羅辛；索利那新

研究表明，增齡會加重中老年良性前列腺增生(BPH)男性患者下尿路癥狀(LUTS)發(fā)病率和疾病嚴(yán)重程度〔1〕。BPH主要引起儲尿期及排尿期兩大臨床癥候群，而在儲尿期則主要以逼尿肌不穩(wěn)定引起的尿頻尿急為主要臨床表現(xiàn)，而膀胱過度活動癥(OAB)是一種以尿急為特征的癥候群，常伴尿頻和夜尿，可伴或不伴急迫性尿失禁，目前臨床主要應(yīng)用α受體阻斷藥聯(lián)合M受體阻斷藥改善癥狀。坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療BPH合并OAB中顯示了較佳的療效，然而，對于部分排尿困難明顯的BPH合并OAB患者，兩藥聯(lián)合并不優(yōu)于單用坦索羅辛；因此，進(jìn)一步研究坦索羅辛聯(lián)合索利那新在不同癥狀階段的BPH伴OAB的療效，具有重要臨床意義。本文探討M3受體阻斷藥索利那新加用α1受體阻滯劑坦索羅新治療儲尿期及排尿期BPH伴OAB的療效。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2010年3月至2012年12月在我院確診的患者168例，年齡50～78(平均58.5)歲。儲尿期癥狀組入組標(biāo)準(zhǔn)：平均每天排尿次數(shù)>8次，夜間≥2次，每次尿量<200 ml；膀胱過度活動癥評分(OABSS)：第3項評分>2分，總分>10分。不伴有明顯排尿困難癥狀；最大尿流率(Qmax)>10 ml/s，殘余尿<39 ml；排尿期癥狀組入組標(biāo)準(zhǔn)；以排尿困難為主要癥狀；OABSS：第3項評分>2分，總分>8分。Qmax<10 ml/s，殘余尿>39 ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病、青光眼、嚴(yán)重便秘或消化不良；②接受過前列腺手術(shù)或膀胱修補手術(shù)；③前列腺特異性抗原(PSA)增高，未除外前列腺癌者。④伴有泌尿系感染及結(jié)石；⑤殘余尿>200 ml；⑥每天尿量>3 000 ml；⑦行間歇性導(dǎo)尿。

168例患者按照癥狀分為儲尿期癥狀組(n=89)及排尿期癥狀組(n=79)；兩組臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。儲尿期癥狀組再分為單用坦索羅辛組(對照組)41例，平均年齡56歲，平均體重(67.7±11.2)kg，平均前列腺體積(37.3±5.1)ml；坦索羅辛+索利那新組(試驗組)48例，平均年齡57歲，平均體重(65.64±9.5)kg，平均前列腺體積(36.6 ±5.3)ml，兩組的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排尿期癥狀組分為單用坦索羅辛組(對照組)42例，平均年齡57歲，平均體重(69.7±9.8)kg，平均前列腺體積(35.3±5.5)ml；坦索羅辛+索利那新組(試驗組)37例，平均年齡56.5歲，平均體重(66.5 ±9.6)kg，平均前列腺體積(35.74±5.6)ml，兩組的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法采用開放性設(shè)計?；颊咴诮?jīng)服用4 w安慰劑導(dǎo)入期，然后進(jìn)入12 w的臨床治療，即對照組每天早餐后口服鹽酸坦索羅辛0.2 mg，每日1次，共12 w；試驗組每天早餐后口服鹽酸坦索羅辛0.2 mg及索利那新5 mg，每日1次，共12 w；分別在4、8、12 w時記錄國際前列腺癥狀評分(IPSS)，尿常規(guī)結(jié)果和不良反應(yīng)。于入組及治療結(jié)束時測定殘余尿量及Qmax，記錄儲尿期癥狀評分，排尿期癥狀評分，OABSS評分等。治療結(jié)束后隨訪2 w，記錄患者癥狀改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3有效性和安全性評價參數(shù)IPSS和Qmax、儲尿期癥狀評分，排尿期癥狀評分，OABSS。治療有效判定標(biāo)準(zhǔn)為IPSS與治療前相比降低≥25%，或Qmax與治療前相比提高3 ml/s或≥30%。安全性評價參數(shù)包括不良事件的監(jiān)測、血壓和實驗室檢查指標(biāo)等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行配對t檢驗及秩和檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后各項指標(biāo)比較儲尿期癥狀組中對照組治療后儲尿期癥狀評分、OABSS、Qmax、殘余尿量較治療前無明顯變化(P>0.05)，治療后IPSS較治療前下降明顯(P<0.05)。試驗組中治療前殘余尿量較治療后無明顯改善(P>0.05)，治療后IPSS、儲尿期癥狀評分、OABSS評分均明顯下降，Qmax明顯升高，與治療前比較差異顯著(P<0.05)。試驗組治療后IPSS、儲尿期癥狀評分、Qmax、OABSS的改善均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組治療后殘余尿量及不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。排尿期癥狀組中對照組治療后OABSS較治療前無明顯變化(P>0.05)，與治療前比較，治療后IPSS評分下降及Qmax升高，排尿期癥狀評分下降、殘余尿量減少(P<0.05)。試驗組中治療后IPSS、Qmax、排尿期癥狀評分、殘余尿量與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，OABSS較治療前改善明顯(P<0.05)；對照組治療后IPSS、排尿期癥狀評分、殘余尿量減少及Qmax改善均明顯優(yōu)于試驗組(P<0.05)。而OABSS較治療前無明顯改善(P>0.05)。對照組治療后IPSS、排尿期癥狀評分、殘余尿量及Qmax明顯優(yōu)于試驗組(P<0.05)，而OABSS試驗組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組不良反應(yīng)比較 兩組均無急性尿潴留發(fā)生。儲尿期癥狀組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為10.1%(9/89)，其中頭暈2.2%(2/89)，口干4.5%(4/89)，視物模糊3.4%(3/89)。排尿期癥狀組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為10.1%(8/79)，其中頭暈3.8%(3/79)，口干1.3%(1/79)，視物模糊2.5%(2/79)，排尿困難2.5%(2/79)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1　儲尿期癥狀組患者治療前后各項指標(biāo)比較±s)

與本組治療前比較：1)P=0.027，2)P=0.034，3)P=0.016，4)P<0.001，5)P=0.203，6)P=0.031,7)P=0.138,8)P=0.097,9)P=0.336,10)P=0.326

表2　排尿期癥狀組患者治療前后各項指標(biāo)比較±s)

與本組治療前比較：1)P=0.17,2)P=0.291；3)P=0.36；4)P=0.021；5)P=0.231,6)P<0.001,7)P=0.017,8)P=0.017,9)P=0.336,10)P=0.026

3　討　論

BPH引起的LUTS可先后出現(xiàn)或在整個病程中進(jìn)行性發(fā)展〔2〕。Knutson等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)約有50%的膀胱出口梗阻(BOO)患者同時伴有OAB。α-受體阻滯劑是治療BOO、BPH引起LUTS的首選藥物。但是，α-受體阻滯劑對部分前列腺患者儲尿期癥狀改善不理想，主要原因是這些患者的癥狀是由逼尿肌過度活動而非BPH引起，此時單用α受體阻滯劑治療效果不顯著〔4〕。

治療OAB的方法主要包括行為訓(xùn)練、藥物治療以及手術(shù)療法。藥物治療依然為目前臨床上最主要的治療方式。正常膀胱收縮由膀胱逼尿肌中的毒蕈堿受體(M受體)介導(dǎo)〔5〕。盡管M2受體在數(shù)量上占優(yōu)勢，但正常膀胱收縮主要由M3受體介導(dǎo)〔6〕。因此，M受體拮抗劑，尤其是M3受體拮抗劑，是藥物治療OAB的理想選擇。由于M受體在膀胱外的很多組織中有較廣泛的分布，因此在使用M受體拮抗劑時會產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)。其中以口干、便秘及視物模糊、排尿困難為主。由于OAB是一種需要長期治療的慢性疾病，除了需要確切的療效，藥物的安全性對于臨床決策的制定也十分重要。索利那新是美國食品和藥物監(jiān)督管理局 (FDA)2004年批準(zhǔn)上市的新一類高選擇性抗毒蕈堿類藥物，與安慰劑相比，可以顯著改善OAB患者的臨床癥狀〔7〕。

考慮到M受體阻滯劑可能降低膀胱逼尿肌收縮力，而導(dǎo)致排尿困難加重甚至出現(xiàn)急性尿潴留，因而臨床工作中對BPH患者應(yīng)用M-受體阻滯劑的安全性問題存在很大的顧慮。因此，M受體拮抗劑用于BPH的治療時應(yīng)考慮一定的安全性指標(biāo)，但具體梗阻情況嚴(yán)重到何種程度禁忌應(yīng)用M受體拮抗劑這一點上國內(nèi)外并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)〔8〕。α1腎上腺素受體阻滯劑可通過緩解膀胱出口梗阻而改善患者的尿頻、尿急等，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，α1腎上腺素受體阻斷劑與M 受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用治療下尿路癥候群其效果優(yōu)于單獨應(yīng)用〔9〕。

本研究表明，聯(lián)合使用坦索羅辛及索利那新在前列腺增生儲尿期癥狀期并發(fā)OAB患者治療后IPSS、儲尿期癥狀評分、OABSS方面較治療前明顯改善，殘余尿量未見明顯增加，Qmax得到改善。

Herbison等〔10〕對藥物治療男性下尿路梗阻伴不穩(wěn)定膀胱的安慰劑對照文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，總結(jié)了32個臨床試驗共1 529例男性病例，結(jié)果顯示應(yīng)用抗膽堿能藥物的確使殘余尿量有所增加，但與安慰劑組相比僅增加4 ml，尿動力學(xué)指標(biāo)與安慰劑組相比變化不明顯，常規(guī)劑量的抗膽堿能藥物不會導(dǎo)致逼尿肌收縮力減弱，在急性尿潴留等副作用上與安慰劑相比也無明顯差異。肖河等〔8〕選擇了前列腺體積<50 ml，>10 ml，殘余尿量少于50 ml的作為聯(lián)合用藥安全指標(biāo)。本結(jié)果表明，對于符合以上入選標(biāo)準(zhǔn)的患者聯(lián)合應(yīng)用特拉唑嗪和托特羅定并未見殘余尿量的增加，也無急性尿潴留的出現(xiàn)。VICTOR研究結(jié)果〔11〕發(fā)現(xiàn)對年齡大于45歲，殘余尿量≤200 ml，Qmax≥5 ml/s，24 h排尿次數(shù)≥8次，IPSS≥13分的男性患者在使用哈樂治療后仍有OAB的患者加用索利那新，結(jié)果排尿次數(shù)顯著減少，總體耐受性良好，僅1.5%出現(xiàn)了尿潴留給予導(dǎo)尿。

本組輕中度梗阻BPH并發(fā)OAB患者坦索羅辛聯(lián)合索利那新組治療后均未出現(xiàn)尿潴留患者，僅2例患者出現(xiàn)排尿困難加重，吳宗林〔12〕研究也有相似結(jié)果。

1劉培正.中老年男性下尿路癥狀與良性前列腺增生之間的相關(guān)性〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012；32(20)：4527-8.

2那彥群，葉章群，孫光.中國泌尿外科疾病診斷治療指南〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社,2011：88-117.

3Knutson T，Edlund C，F(xiàn)all M，etal.BPH with coexisting overactive bladder dysfunction-an everyday urological dilemma〔J〕.Neurourol Urodyn，2001；20：237-47.

4Dmochowski R.Antimuscarinic therapy in men with low urinary tract symptoms：what is the evidence〔J〕?Curr Urol Rep，2006；7：462-7.

5Abrams P，Andersson KE.Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder〔J〕.BJU Int，2007；100：987-1006.

6Stabhl MM，Ekstrom B,Sparf B，etal.Urodynamic and other effects of tolterodine：a novel antimuscarinic drug for the treatment of detrusor overactivity 〔J〕.Neurourol Urodyn，1995；14：647-55.

7Yamaguchi O，Marui E，Kakizaki H，etal.Randomized，double-blind Placebo and propiverine-controlled trial of once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder〔J〕.BJU Int，2007；100：579-87.

8肖河，李漢忠，楊勇.M-受體與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生及下尿路癥狀的臨床觀察〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志,2007；87(23):1590-93.

9范治璐，鞠紅衛(wèi)，李傳剛,等.索利那新加坦索羅辛治療膀胱過度活動癥的療效分析〔J〕.中華泌尿外科雜志，2011；32(8)：532-4.

10Herbison P,Hay-Smith J，Ells G，etal.Effectiveness of anticholinergie drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder：systematic review〔J〕.BMJ，2003；326：841-4.

11Yamaguchi O,Kakizaki H，Homma Y，etal.Solifenacin as add on therapy for overactive bladder symptoms in men treated for lower urinary tract symptoms-ASSIST，randomized controlled study〔J〕.Urology，2011；78：126-33.

12吳宗林.耿和托特羅定和坦索羅辛聯(lián)合治療良性前列腺增生〔J〕.中華男科學(xué)雜志，2009；15(7)：639-41.

〔2014-08-29修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

辛士永(1983-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事泌尿系腫瘤治療研究。

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A

1005-9202(2016)17-4293-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.079

1濱州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科