石　磊　楊衛(wèi)兵　柏玉舉

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州　遵義　563000)

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順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素對老年惡性胸腔積液血管內(nèi)皮生長因子、血基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達及生活質(zhì)量的影響

石磊楊衛(wèi)兵柏玉舉

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義563000)

目的探討順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)對老年惡性胸腔積液患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9及生活質(zhì)量(QOL)的影響。方法老年惡性胸腔積液患者56例，隨機分為實驗組和對照組，每組28例，各組患者在進行胸腔閉式引流后，給予對照組患者含有恩度的生理鹽水進行胸腔局部灌注治療，給予實驗組患者含有順鉑聯(lián)合恩度的生理鹽水進行局部灌注治療。兩組患者均以2 w為1個療程，連續(xù)治療2個療程。觀察兩組患者VEGF、MMP-9水平變化，觀察治療后兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對兩組患者的生活質(zhì)量進行評分。結(jié)果治療結(jié)束后與對照組相比，實驗組患者VEGF、MMP-9水平較低(P<0.05)；臨床總有效率較高(P<0.05)；KPS評分較高(P<0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論順鉑聯(lián)合恩度能夠積極有效的提高老年惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，且安全性高。

順鉑；恩度；惡性胸腔積液；生活質(zhì)量；血管內(nèi)皮生長因子

惡性胸腔積液(MPE)是最常見的胸腔積液之一，主要病因為各種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等〔1，2〕。出現(xiàn)少量胸腔積液時，患者常無明顯的臨床癥狀或僅有胸部輕微疼痛；當積液達300～500 ml以上時，患者會感到胸悶或輕度氣急，大量時有心悸、氣促等癥狀〔3〕。臨床上多采用重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)治療老年惡性胸腔積液，但其只對由非小細胞肺癌(NSCLC)引起的惡性胸腔積液有較好的療效，臨床適用范圍窄。鉑類是治療多種實體腫瘤的一線藥物〔4〕，不僅具有較強的廣譜抗瘤作用，而且無交叉耐藥，但臨床上運用順鉑聯(lián)合恩度治療老年惡性胸腔積液的研究較少。本研究觀察順鉑聯(lián)合恩度對老年惡性胸腔積液患者QOL的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年10月至2015年9月于我院就診的老年惡性胸腔積液患者56例，男32例，女24例，年齡60～79〔平均(67.35±7.52)〕歲，其中肺鱗癌25例，肺腺癌18例，食管癌5例，乳腺癌8例；14例胸水中未找到腫瘤細胞，42例胸腔積液中找到腫瘤細胞。按照就診先后順序，將所有患者隨機分為實驗組與對照組，實驗組28例，男15例，女13例，年齡60～78〔平均(67.23±7.42)〕歲；對照組28例，男17例，女11例，年齡61～79〔平均(67.47±7.62)〕歲。兩組患者年齡、性別、體重、病情嚴重程度等一般情況無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2納入標準(1)臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、胸痛、干咳等，并經(jīng)X線、胸部CT、超聲、病理組織學、胸膜活檢病理等檢查，均確診為惡性胸腔積液；(2)KPS評分均>60 分；(3)無化療禁忌證；(4)預期生存期在3個月以上；(5)本次治療前1個月內(nèi)未使用過其他治療惡性胸腔積液的藥物或手術(shù)。

1.3排除標準(1)年齡<60歲或>79歲者；(2)合并嚴重感染或肝腎功能不全；(3)伴有重度精神障礙，無法配合治療者；(4)患者為過敏體質(zhì)或?qū)ρ芯恐惺褂玫乃幬镞^敏。

1.4治療方法所有患者經(jīng)X線或B超定位后進行常規(guī)消毒和局部麻醉，并行胸腔閉式引流，以患者耐受為限度，剩余積液在2 d內(nèi)盡可能引流干凈。引流完全后，對照組患者使用恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)30 mg/d，d1、d3加入100 ml生理鹽水，行胸腔局部灌注。實驗組患者常規(guī)給予足量5-羥色胺受體拮抗劑預防止吐，使用順鉑(云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H53021677)35 mg/m2，d1加入40 ml生理鹽水聯(lián)合恩度(用法用量同對照組)胸腔局部灌注，肝素帽封管。灌注完成后囑患者注意休息，并于術(shù)后2 h內(nèi)每隔半小時變換體位一次，使藥物與胸腔充分接觸，并對治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予止吐、補液等對癥治療。每周進行1次胸腔灌注，連續(xù)治療2 w為1個療程，間隔1 w，連續(xù)治療2個療程。

1.5血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的檢測所有患者于治療前后1 d抽取胸腔積液5 ml，采用雙抗體免疫吸附法測定胸腔積液中VEGF水平，采用雙抗體夾心(ELISA)方法測定胸腔積液中MMP-9水平。嚴格按照試劑盒說明書進行，按照儀器操作規(guī)程進行操作和質(zhì)控。

1.6療效判定標準按照世界衛(wèi)生組織標準評價臨床療效，完全緩解(CR)：患者臨床癥狀完全緩解，胸腔內(nèi)的積液完全消失，并持續(xù)4 w以上；部分緩解(PR)：患者臨床癥狀有所改善，胸腔積液減少量>50%，并持續(xù)4 w以上；無效(NC)：患者臨床癥狀無明顯緩解，胸腔積液減少量<50%或較少后又在短期內(nèi)增加；進展(PD)：臨床癥狀無緩解甚至加重，胸腔積液量較原來無變化甚至增多?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.7不良反應(yīng)在胸腔灌注過程中及治療后觀察研究對象是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時予以對癥處理。強化療藥物不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織的評價標準分為0 ～ Ⅳ度。

1.8生活質(zhì)量評估所有患者于治療前后1 d依據(jù)KPS 評分進行評價，化療結(jié)束后 KPS增加分數(shù)≥10分為提高，KPS降低分數(shù)≥10分為降低，KPS評分變化在 0～10分以內(nèi)為穩(wěn)定。臨床獲益率 =(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學分析以SPSS19.0軟件行t或χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1治療前后兩組患者VEGF、MMP-9水平比較治療后，兩組患者VEGF、MMP-9水平與治療前相比均降低(P<0.05)；并且實驗組VEGF、MMP-9水平更低(P<0.05)，見表1。

表1　治療前后兩組患者VEGF、MMP-9水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組組比較：2)P<0.05

2.2治療后兩組患者臨床療效比較實驗組臨床總有效率〔23例(82.14%)，CR 7例，PR 16例，NC 3例，PD 2例〕較對照組〔12例(42.85%)，CR 3例，PR 9例，NC 8例，PD 8例〕高(P<0.05)。

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ的輕度胸痛、一過性低熱、惡心嘔吐、骨髓抑制等，均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)，且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者不良反應(yīng)比較〔n(%),n=28〕

2.4兩組患者生活質(zhì)量比較治療后兩組患者的生活質(zhì)量均有所提高，與對照組相比，實驗組患者的生活質(zhì)量改善更加明顯(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者生活質(zhì)量比較〔n(%),n=28〕

與對照組比較:1)P<0.05

3　討　論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤常見的晚期并發(fā)癥之一〔5〕，在惡性腫瘤的晚期，因胸壁血管受到癌細胞侵犯及癌細胞釋放蛋白因子，引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而增加了胸膜毛細血管的通透性與胸液的滲出，同時又因淋巴系統(tǒng)受到侵襲導致淋巴孔堵塞，減少了胸液的回吸，在兩種因素的共同作用下導致胸液發(fā)生了病理性的聚積。對于老年MPE患者來說，因其身體素質(zhì)通常較差，又常伴有較多的基礎(chǔ)疾病，不能進行全身放、化療的治療。恩度作為一種新型的抗腫瘤藥物〔6〕，能在新生血管內(nèi)皮細胞上發(fā)揮作用，在誘導其凋亡的同時對其抑制遷徙，從而發(fā)揮抗血管生成的作用，還可以對腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達進行調(diào)節(jié)，影響蛋白水解酶的活性，具有抑制腫瘤的作用。順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物〔7〕，作用在腫瘤細胞上時可以對其DNA的復制與RNA的合成進行抑制，同時直接損傷其細胞膜結(jié)構(gòu)，在殺滅腫瘤細胞的同時能夠?qū)π啬さ睦w維化進程產(chǎn)生刺激，進而起到減少惡性胸腔積液滲出的目的。

大量研究表明，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管和淋巴管的形成〔8〕，新生血管為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移提供通道，而腫瘤細胞周圍的血管形成，其首要條件就是血管內(nèi)皮細胞的增殖。VEGF是具有細胞趨化性的多功能血管生成因子，它能夠刺激內(nèi)皮細胞促進其生長，從而誘導生成新血管；同時它還可以誘導多種組織蛋白酶的表達，對血管內(nèi)皮細胞的基質(zhì)進行降解，對血管的屏障作用進行削弱，加重新生血管基底膜的缺損程度，促進腫瘤細胞通過滲透作用大量進入血液，從而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移浸潤過程中發(fā)揮重要作用。MMP-9是MMPs家族中的經(jīng)典成員〔9〕，由于腦細胞缺血缺氧激活MMPs系統(tǒng)刺激中性粒細胞以及巨噬細胞分泌形成的促炎蛋白酶，是腫瘤細胞生長過程中重要的調(diào)控因子，同時參與腦缺血的通透性改變、炎性反應(yīng)以及血腦屏障等一系列病理變化〔10〕。曾有研究顯示，MMP-9在多種腫瘤組織中呈過度表達且與腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)〔11，12〕。本實驗結(jié)果證實順鉑聯(lián)合恩度能夠有效控制腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展，改善患者癥狀。

本研究結(jié)果證實了順鉑聯(lián)合恩度不會導致額外的不良反應(yīng)，安全性較高，對惡性胸腔積液的治療具有一定指導意義。

生活質(zhì)量已成為衡量和評價抗腫瘤療效的重要指標之一〔13〕，它能夠幫助醫(yī)生更細致、深入了解患者，同時也是預測患者的遠期生存狀況的依據(jù)。本研究結(jié)果證實了順鉑聯(lián)合恩度能夠提高老年惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，改善預后。

綜上，本文證實了順鉑聯(lián)合恩度能夠有效控制腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展，改善患者癥狀及預后，提高臨床療效與患者生活質(zhì)量，安全性較高。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯李相軍)

貴州省科學技術(shù)廳社會發(fā)展科技攻關(guān)計劃項目〔黔科合SY字(2012)3096號〕

石磊(1978-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

R73

A

1005-9202(2016)17-4230-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.046