王占啟　李向欣　賈辛未　張　芳　張?zhí)m芳　周金娜

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北　保定　071000)

?

急性前壁心肌梗死Killip Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者直接PCI后重組人腦利鈉肽干預(yù)對(duì)心肌重構(gòu)的阻抑作用

王占啟李向欣賈辛未張芳張?zhí)m芳周金娜

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北保定071000)

目的探討急性前壁心肌梗死KillipⅡ～Ⅲ級(jí)患者直接PCI后靜脈應(yīng)用重組人腦利鈉肽(rhBNP)對(duì)心肌重構(gòu)的阻抑作用。方法選擇首次急性前壁心肌梗死合并Killip Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為rhBNP組和對(duì)照組，所有患者均行急診PCI治療，對(duì)照組應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療，rhBNP組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP(90 s內(nèi)靜脈給予rhBNP負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，此后0.007 5 μg·kg-1·min-1靜脈泵入72 h。觀察rhBNP治療前、治療后4 w左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)及住院期間不良心血管事件發(fā)生率，包括嚴(yán)重低血壓，心力衰竭、再發(fā)心肌缺血和死亡。在治療前及治療后72 h分別進(jìn)行肌酐水平測(cè)定，并監(jiān)測(cè)心率，尿量情況。結(jié)果兩組患者住院期間心力衰竭、再發(fā)心肌缺血發(fā)生率，rhBNP組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者住院期間均無死亡病例發(fā)生，rhBNP組3例，對(duì)照組2例發(fā)生了嚴(yán)重低血壓，但經(jīng)調(diào)整劑量后很快恢復(fù)，未造成不良影響，rhBNP組低血壓發(fā)生率雖高于對(duì)照組(7.5% vs 5%)但差異無顯著性(P>0.05)，rhBNP組LVEDD、LVESD、LVEF較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，治療72 h rhBNP組肌酐水平明顯降低，心率顯著下降，尿量明顯增多與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)論急性心肌梗死KillipⅡ～Ⅲ級(jí)患者直接PCI后靜脈應(yīng)用rhBNP對(duì)心肌重構(gòu)有明顯阻抑作用，同時(shí)改善心、腎功能及患者近期預(yù)后。

Killip分級(jí)；急性心肌梗死；重組人腦利鈉肽；心肌重構(gòu)

急性心肌梗死合并心功能不全提示預(yù)后不佳，尤其是急性前壁心肌梗死患者，其死亡率和再缺血發(fā)生率明顯增加〔1，2〕，如何保護(hù)心功能，阻抑心室重構(gòu)，改善其預(yù)后一直是研究的熱點(diǎn)。目前研究顯示應(yīng)用重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療急性失代償性心力衰竭，不但能夠安全、快速、有效地改善其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，改善心臟功能而且可使患者的臨床癥狀明顯改善〔3，4〕。但對(duì)急性前壁心肌梗死合并心衰患者直接PCI后應(yīng)用rhBNP的研究報(bào)告較少，本研究觀察急性前壁心肌梗死KillipⅡ～Ⅲ級(jí)患者直接PCI后靜脈應(yīng)用rhBNP對(duì)心肌重構(gòu)的阻抑作用及預(yù)后的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料2012 年2月至2014年1月首次急性前壁心肌梗死Killip患者80例。男54例，女26例；平均年齡(60.4±7.1)歲。所有入選病人在簽署知情同意書后，隨機(jī)分為對(duì)照組40例，男28例，女12例；平均年齡(63.4±8.3)歲和rhBNP組40例，男26例，女14例；平均年齡(60.7±7.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO急性前壁心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)不緩解的胸痛超過30 min；心電圖相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST抬高≥0.2 mV(至少連續(xù)兩個(gè)相鄰胸前導(dǎo)聯(lián))；肌酸激酶同工酶(CK-MB)在正常值2倍以上；肌鈣蛋白I(TnI)陽性，急性心肌梗死發(fā)病12～24 h內(nèi)患者。②伴有心功能不全KillipⅡ～Ⅲ級(jí)。③經(jīng)急診冠脈造影(CAG)證實(shí)，并行急診冠脈介入治療，成功開通梗死相關(guān)血管的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原有嚴(yán)重瓣膜性心臟病，心肌病，心包炎，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓者；②并發(fā)結(jié)締組織病、自身免疫性疾病且明確診斷者；③就診半個(gè)月內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重外傷史；④心源性休克、血容量過低或任何其他臨床情況禁忌應(yīng)用血管擴(kuò)張劑者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全患者。⑥半年內(nèi)曾發(fā)生腦血管意外，對(duì)肝素、阿司匹林不能耐受者，心功能不全患者。

1.2方法患者入院后詳細(xì)記錄病史，體檢資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，常規(guī)描記18導(dǎo)聯(lián)心電圖，心肌梗死后24 h內(nèi)每6～8 h測(cè)定心肌酶，以CK-MB峰值作為梗死面積的酶學(xué)標(biāo)志。所有入選病例均以5F造影導(dǎo)管經(jīng)橈動(dòng)脈路徑行急診冠脈造影，確定梗死相關(guān)血管(IRA)，并行急診冠脈介入治療開通梗死相關(guān)血管，術(shù)中進(jìn)行有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，記錄左室舒張末期壓(LVEDP)。術(shù)后保留橈動(dòng)脈鞘管進(jìn)行有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。與治療前、治療后4 w評(píng)價(jià)患者心功能情況。

兩組患者給予負(fù)荷量氯吡格雷及阿司匹林治療，阿托伐他汀并行急診PCI治療后，繼續(xù)常規(guī)應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑等藥物治療。rhBNP組在上述治療基礎(chǔ)上90 s內(nèi)靜脈給予rhBNP負(fù)荷劑量1.5 μg /kg，此后根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)和血壓情況，在收縮壓(SBP)≥85 mmHg，平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg的狀態(tài)下，調(diào)整劑量至0.075 μg ·kg-1·min-1靜脈泵入72 h。

1.3觀察指標(biāo)①在治療前及治療后72 h分別進(jìn)行肌酐水平測(cè)定，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，心率，尿量情況 ②觀察記錄2組患者住院期間主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率，主要包括嚴(yán)重低血壓(定義為收縮壓SBP<80 mmHg)，心力衰竭、再發(fā)心肌缺血和死亡。③治療前、治療后4 w采用心臟彩色多普勒超聲測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)。

1.4療效判定根據(jù)患者Killip分級(jí)改善情況分為：無效：治療后患者心功能Killip分級(jí)未提高或降低，甚至死亡。有效：治療后患者心功能Killip分級(jí)提高1級(jí)。顯效：治療后患者心功能Killip分級(jí)提高2級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD比較，rhBNP組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD的比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與rhBNP組治療后比較：2)P<0.05，下表同

2.2兩組有效率比較rhBNP組總有效率(95%，顯效18例，有效20例，無效2例)明顯高于對(duì)照組(77.5%，顯效14例，有效17例，無效9例，P<0.05)。

2.3兩組MACE比較rhBNP組患者住院期間心力衰竭(2.5%)、再發(fā)心肌缺血發(fā)生率(5%)，明顯低于對(duì)照組(15%，20%，P<0.05)，兩組患者住院期間均無死亡病例發(fā)生，rhBNP組低血壓發(fā)生率雖高于對(duì)照組(7.5% vs 5%)但差別無顯著性(P>0.05)，但經(jīng)調(diào)整劑量后很快恢復(fù)，未造成不良影響。

2.4兩組治療前后心率及腎功能比較兩組治療后72 h心率、尿量、肌酐較治療前明顯改善，兩組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且rhBNP組上述指標(biāo)改善更明顯(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后心率，尿量和血肌酐比較±s,n=40)

3　討　論

急性前壁心肌梗死是臨床上最為常見的對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能最具破壞性的急性病理性損傷過程，可引起患者急性心衰發(fā)作或使慢性穩(wěn)定性心力衰竭出現(xiàn)急性失代償，此時(shí)心室肌擴(kuò)張，心腔壓力增加，內(nèi)源性BNP會(huì)大量釋放入血，通過利鈉、利尿和擴(kuò)血管的作用來調(diào)節(jié)心臟代償，同時(shí)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，拮抗心肌纖維原細(xì)胞、心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的心臟毒性物質(zhì)，對(duì)心肌纖維的增生有良好的抑制作用，并且BNP的血漿濃度隨著梗死面積擴(kuò)大，心力衰竭的加重而升高，從而起到代償性的心臟保護(hù)作用。但是，與急性心力衰竭時(shí)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相比較，內(nèi)源性的BNP的水平明顯不足，這時(shí)候外源性的補(bǔ)充BNP就顯得尤為重要。

rhBNP是一種人工合成的重要的血管擴(kuò)張劑，其與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸順序和生物活性，具有相同的作用機(jī)制。Hillock等〔5〕對(duì)28例急性心肌梗死合并中度心功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)：急性心肌梗死后早期靜脈注射rhBNP 可誘導(dǎo)血漿環(huán)鳥苷酸(cGMP)和N末端C型利鈉肽(CNP)水平升高，延緩心室重構(gòu)，與對(duì)照組比較有顯著性差異。Sangaralingham等〔6〕進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究證實(shí)了這一作用：靜脈注射rhBNP 72 h，治療1個(gè)月后復(fù)查血漿腎素水平明顯降低，左室功能明顯改善，心肌擴(kuò)張減輕。本研究結(jié)果提示早期應(yīng)用rhBNP對(duì)患者心肌重構(gòu)有明顯阻抑作用，同時(shí)可改善心功能和患者的臨床癥狀。急性心肌梗死后心肌重構(gòu)的重要病理特征表現(xiàn)為梗死區(qū)域的擴(kuò)展、非梗死區(qū)代償性心肌肥厚、心肌纖維化以及心室擴(kuò)張，對(duì)患者預(yù)后影響明顯，且對(duì)MACE發(fā)生有較大影響，目前研究認(rèn)為BNP抗心臟重塑可能機(jī)制如下：①擴(kuò)張血管和利尿作用，降低心臟負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張冠脈血管，提高心臟血流灌注，增強(qiáng)心肌抗缺血缺氧損傷；②直接作用心臟成纖維細(xì)胞，抑制增殖分化，膠原合成和炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)等基因的表達(dá)上調(diào)，并直接抑制心肌纖維母細(xì)胞繁殖分化和膠原合成，增加心肌組織彈性，阻抑心肌纖維化進(jìn)程〔7〕；促進(jìn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解；直接對(duì)抗神經(jīng)激素的誘導(dǎo)心臟纖維化過程〔7，8〕。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者住院期間均無死亡病例發(fā)生，考慮可能與入選病人僅包括急性心肌梗死Killip Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者，病情相對(duì)較輕有關(guān)；BNP組有3例患者發(fā)生了嚴(yán)重低血壓，但經(jīng)調(diào)整劑量后很快恢復(fù)，未造成不良影響，BNP治療組低血壓發(fā)生率雖高于對(duì)照組，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往研究一致〔9，10〕說明靜脈注射應(yīng)用rhBNP安全，有效。

綜上所述，靜脈注射重組人腦利鈉肽對(duì)急性心肌梗死合并KillipⅡ～Ⅲ級(jí)患者心肌重構(gòu)有明顯阻抑作用，同時(shí)改善心、腎功能降低心血管事件發(fā)生率，改善患者近期預(yù)后。

本研究的局限性：觀察對(duì)象為急性心肌梗死后KillipⅡ～Ⅲ級(jí)患者，未包括KillipⅣ級(jí)即心源性休克患者，病情相對(duì)較輕，對(duì)研究結(jié)果可能有一定的影響；樣本量較小，觀察時(shí)間短，未能觀察急性心肌梗死后KillipⅡ～Ⅲ患者長(zhǎng)期應(yīng)用BNP對(duì)左室重構(gòu)預(yù)后的影響；非隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，結(jié)論需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1Neskovic A，Otasevic P，Bojic M，etal.Association of Killip class on admission and left ventricular dilatation〔J〕.Am Heart J，1999；137(2)：361.

2陳炅.急性心肌梗死患者Killip分級(jí)與預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志,2003;3(1)：107-8.

3李世強(qiáng)，傅向華，劉君,等.靜脈注射重組人腦利鈉肽對(duì)急性心肌心肌梗死伴心力衰竭患者的急性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的研究〔J〕.中華心血管病雜志,2006;34(1)：23-7.

4Colucci WS，Elkayam U，Horton DP，etal.Intravenous nesiritide，a natriuretic peptide in the treatment of decompensated congestive heart failure.Nesiritide Study Group〔J〕.N Engl J Med，2000;343：246-53.

5Hillock RJ，F(xiàn)rampton CM，Yandle TG，etal.B-type natriuretic peptide infusions in acute myocardial infarction〔J〕.Heart,2008；94(5)：617-22.

6Sangaralingham SJ，Burnett JC Jr，McKie PM，etal.Rationale and design of a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy of B-type natriuretic peptide for the preservation of left ventricular function after anterior myocardial infarction〔J〕.J Card Fail,2013；19(8)：533-9.

7Kapoun AM.B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-β in primary human cardiac fibroblasts〔J〕.Circ Res，2004;94(3)：453.

9Spinale FG.Bioactive peptide signaling within the myocardial interstitium and the matrix metalloproteinases〔J〕.Circ Res，2002;91(10)：1082.

9張晶,傅向華,樊欣娜,等.急性前壁心肌梗死伴心力衰竭患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期應(yīng)用重組人B型鈉尿肽的心腎保護(hù)效應(yīng)〔J〕.中國(guó)危重癥急救醫(yī)學(xué),2010;22(11)：669-73.

10Chen HH，Martin FL，Gibbons RJ，etal.Low-dose nesiritide in human anterior myocardial infarction suppresses aldosterone and preserves ventricular function and structure：a proof of concept study〔J〕.Heart,2009;95(11)：1315-9.

〔2015-03-14修回〕

(編輯苑云杰/曹夢(mèng)園)

李向欣(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事冠心病研究。

王占啟(1971-)，男，副主任醫(yī)師，在讀博士，主要從事心臟內(nèi)科疾病的介入治療研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)17-4212-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.036