郭　明，田　軍，周曉斌，劉　莉，王　亞

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曲美他嗪對急進高原新兵抗高原反應(yīng)能力的作用

郭明1，田軍2，周曉斌1，劉莉3，王亞4

目的了解急進高原地區(qū)新戰(zhàn)士生理生化指標(biāo)的變化，評估曲美他嗪對急性高原反應(yīng)的藥物作用。方法選取120名入高原服役新兵，隨機分為曲美他嗪組和對照組。分別檢測其高原反應(yīng)性評分，心、肺功能，以及動脈血氣及靜脈血氧化應(yīng)激指標(biāo)。結(jié)果與急進高原前指標(biāo)比較，進入高原后戰(zhàn)士的大部分心、肺功能、血氣及氧化應(yīng)激指標(biāo)惡化(P<0.05)；進入高原后與對照組比較，曲美他嗪組的心功能指數(shù)[(12.74±2.44 )vs(14.28±4.38)]、A-aDO2、 H2O2和LA較低，pH、CAT和SOD較高(P<0.05)。結(jié)論進入高原后，戰(zhàn)士的心肺、酸堿平衡及抗氧化應(yīng)激能力下降。曲美他嗪可明顯提高戰(zhàn)士的心功能，對酸堿平衡及抗氧化應(yīng)激有一定益處，對呼吸功能則無明顯作用。

曲美他嗪；急性高原反應(yīng)；新兵

急性高原反應(yīng)是指進入海拔3000 m以上的地區(qū)而發(fā)生的頭痛、惡心、嘔吐、睡眠障礙等一系列臨床、生理病理變化。曲美他嗪對急性低壓缺氧大鼠心肌、腦組織的損傷有顯著的保護作用，但不清楚其在人體內(nèi)的作用。為了解急進高原地區(qū)新戰(zhàn)士生理生化指標(biāo)的變化，評估曲美他嗪對急性高原反應(yīng)的藥物作用，本研究針對進入高原的新兵進行研究。

1　對象與方法

1.1對象選取2013年來自平原地區(qū)進入云南迪慶(海拔3280 m)服役的120名男性新兵作為受試對象，隨機分為兩組：曲美他嗪組(n=60)和對照組(n=60)。

1.2材料與儀器鹽酸曲美他嗪緩釋片(35 mg，施維雅公司，法國, 批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100077)，淀粉片(武警后勤學(xué)院制藥廠提供，天津)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)試劑盒(批號20130828)，一氧化氮(nitric oxide, NO)試劑盒(批號20130824)，過氧化氫酶(catalase, CAT)試劑盒(批號20130830)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)試劑盒(批號20130826)、乳酸(lactic acid, LA)試劑盒(批號20130828)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)試劑盒(批號20130903)、過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)試劑盒(批號20130816)，均購自南京建成生物工程研究所。電解質(zhì)血氣分析儀(EsayState,美國)、半自動生化儀(OLYMPUS404-04,日本)、TCH純水機(TCH-RO/4.0，浙江)、電子恒溫水箱(HH.W21.600，北京)、低速自動平衡離心機(LAZ5-2，北京)、旋渦混勻器(QL-901，上海)、脈搏血氧儀(CMS50D，北京)、臂式電子血壓計(NISSEI,DS-145，日本)、電子肺活量計(FCS-10000，上海)和722型光柵分光光度計(山東)。

1.3干預(yù)及采樣受試者進入高原前在海拔1800 m的昆明停留，采集心、肺功能指標(biāo)，動、靜脈血。進入高原前1 d給藥，干預(yù)組給予曲美他嗪緩釋片70 mg，2次/d，對照組給予淀粉片 2片，2次/d。兩藥口服共1周。受試對象在抵達海拔3280 m駐地后第7天，用《急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則》(中華人民共和國國家軍用標(biāo)準(zhǔn)，GJB-1098-1991)[1]對其進行急性高原反應(yīng)評分。分別采集進入干預(yù)前后新戰(zhàn)士的心、肺功能指標(biāo)，動、靜脈血。

1.4呼吸功能指標(biāo)的測量呼吸功能指標(biāo)包括肺活量、靜息脈率(Pr)、第1次屏氣時間(T1)、 第10次屏氣時間(T10)、 指脈氧飽和度、屏氣指數(shù)、高原適應(yīng)指數(shù)等7項指標(biāo)的測算。用電子肺活量儀測量3次靜息狀態(tài)下肺活量，取平均值。在測定前讓受試者休息15 min，由同一測試者應(yīng)用便攜式脈搏血氧儀測定左手食指的血氧飽和度和Pr，均測定3次，取平均值。測量立位1次深吸氣末之后的最長屏氣時間(T1)，立位10次深呼吸后，深吸氣末屏氣時間(T10)。按下列公式計算：屏氣指數(shù)= T1(min)×100/Pr，換氣指數(shù)=T10/T1。高原適應(yīng)指數(shù)的測定：高原適應(yīng)指數(shù)=屏氣時間(s)×100%/ Pr(次/min)。

1.5心功能指標(biāo)檢測心功能包括初始脈率(P0)，第1 分鐘脈率(P1)，第2 分鐘脈率(P2)，血壓，心功能指數(shù)等5項指標(biāo)。于受試者進駐高原前，按照國家軍用標(biāo)準(zhǔn)《士兵體能的測量和評價》[2]中規(guī)定的程序，測定受試者的心功能指數(shù)。測定前，讓受試者先坐位休息15 min以上，然后用脈搏血氧儀計數(shù)其橈動脈60 s的次數(shù) (P0)。然后，令受試者跟著節(jié)拍器，以每秒蹲起一次的節(jié)奏做30次蹲起運動，結(jié)束后讓受試者立即坐下，用脈搏血氧儀即刻測量其恢復(fù)期第1分鐘和第2 分鐘的脈搏數(shù) (Pl和P2)，按下列公式計算受試者心功能指數(shù)。心功能指數(shù)=(P0+P1+P2-200)/10。在測定前，讓受試者充分休息，用臂式電子血壓計測定受試者坐位左上臂動脈血壓，測定3次，取平均值作好記錄。

1.6動、靜脈血指標(biāo)檢測動、靜脈抽血由經(jīng)驗豐富的護士執(zhí)行。靜脈血當(dāng)場用離心機分離出血清，凍存管分裝，貯存于-70 ℃冰箱。按照試劑盒說明書，分別檢測一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化氫(H2O2)、乳酸(LA)的活性。動脈血現(xiàn)場用血氣儀分析：pH，PaCO2，PaO2，HCO-3，肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)及血氧飽和度(SaO2)。

2　結(jié)　　果

2.1一般情況所有受試組平均年齡為(18.39±1.39)歲，平均體重(54.97±5.30)kg，均為男性。少數(shù)民族占31.7%，其中苗族占20.4%，白族占2.0%，侗族占16.3%，壯族占3.1%，瑤族占1%，彝族占23.5%，蒙古族占1%，回族占1%。曲美他嗪組和對照組的年齡、體重、少數(shù)民族比例、世居地海拔均無統(tǒng)計學(xué)差異。進入高原后第7天，高原反應(yīng)性評分>1的為癥狀陽性，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可見曲美他嗪改善高原反應(yīng)癥狀的作用不明顯(表1)。

表1　3000 m以上高原地區(qū)新兵一般情況統(tǒng)計　±s)

2.2心血管功能儲備進入高原前，曲美他嗪組與對照組的收縮壓、舒張壓、心功能指數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。進入高原后，所有戰(zhàn)士的收縮壓和心功能指數(shù)較進入高原前均有不同程度的升高(P<0.05)；但曲美他嗪組血壓較對照組低(P<0.05)，曲美他嗪組心功能指數(shù)較對照組低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而舒張壓未見升高(表2)。

表2　3000 m以上高原地區(qū)新兵血壓與心功能指數(shù)測算結(jié)果比較　±s)

注：與進入高原前比較，①P<0.05；與進入高原后對照組比較，②P<0.05

2.3對呼吸功能指標(biāo)的影響進入高原前，曲美他嗪組與對照組的肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。進入高原后，曲美他嗪組的屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)降低(P<0.05)，對照組的肺活量、屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)降低(P<0.05)；但以上4項指標(biāo)在曲美他嗪組和對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可認為本試驗中曲美他嗪對高原新兵呼吸功能無影響(表3)。

2.4對動脈血氣指標(biāo)的影響進入高原前，曲美他嗪組和對照組的各項血氣指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。進入高原后，曲美他嗪組的PaO2、PaCO2、HCO-3、A-aDO2、SaO2均較高原前下降(P<0.01)，對照組的pH值、PaO2、A-aDO2、SaO2較高原前下降(P<0.01)；與對照組相比，曲美他嗪組pH較高(P<0.05)、A-aDO2較低(P<0.05)。因此，曲美他嗪對動脈血氣pH和A-aDO2有影響，而對其它指標(biāo)如PaO2、PaCO2、HCO-3、SaO2無影響(表4)。

表3　3000 m以上高原地區(qū)新兵呼吸功能指數(shù)測算結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進入高原前比較，①P<0.05

表4　3000 m以上高原地區(qū)新兵動脈血氣化驗結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進入高原前比較，①P<0.01；與進入高原后對照組比，②P<0.05

2.5對氧化-應(yīng)激指標(biāo)的影響對靜脈血中CK、CAT、NO、H2O2、LA、SOD、MDA等7項指標(biāo)進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲美他嗪對CAT、H2O2、LA、SOD等4項指標(biāo)有影響。進入高原前，7項指標(biāo)在曲美他嗪組和對照組中均無統(tǒng)計學(xué)差異。進入高原后，無論是曲美他嗪組還是對照組，SOD和NO均減少，CK、CAT、H2O2、LA、MDA均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與對照組橫向比較，曲美他嗪組H2O2和LA較低(P<0.05)，而CAT和SOD較高(P<0.05)?？梢娗浪嚎稍黾討?zhàn)士靜脈血中CAT的增加幅度，減少SOD的降低幅度，以及減少H2O2和LA的增加幅度；而未見曲美他嗪對其它靜脈血指標(biāo)(如NO、MDA、CK)有明顯影響(表5)。

表5　3000 m以上高原地區(qū)新兵比較靜脈血氧化-應(yīng)激指標(biāo)化驗結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進入高原比較，①P<0.01；與進入高原后對照組比較，②P<0.05

3　討　　論

急性高原反應(yīng)是制約高原部隊?wèi)?zhàn)斗力的一個重要因素，是目前研究的熱點，國內(nèi)尚未對預(yù)防和治療急性高原反應(yīng)的藥物達成共識。美國FDA唯一批準(zhǔn)治療高原病的藥物為乙酰唑胺[3]，但因臨床運用中不良反應(yīng)大而未被國內(nèi)廣泛采納?？紤]到安全因素，目前本系統(tǒng)常用的抗高原藥物有紅景天、復(fù)方丹參滴丸、多種維生素，但其療效缺乏大規(guī)模、多中心的實驗數(shù)據(jù)支持。曲美他嗪作為提高心肌能量代謝的一線用藥，它能抑制線粒體內(nèi)長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)使能量代謝從產(chǎn)能低效的脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為高效的葡萄糖氧化，從而降低產(chǎn)生ATP所需的氧耗并增加磷脂的合成，從而提高心肌收縮功能，保護細胞膜，減少組織酸中毒[4]，加之其不良反應(yīng)少，理論上可嘗試治療高原病。筆者的前期基礎(chǔ)試驗證實，曲美他嗪可以提高缺氧大鼠的抗氧化應(yīng)激能力，保護其損傷的心肌和腦組織[5, 6]。本研究從高原反應(yīng)評分、呼吸功能、心功能、動脈血氣、靜脈血氧化應(yīng)激等五大方面評估了曲美他嗪對進入高原服役新兵的抗急性高原反應(yīng)能力。

按國外診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性高原反應(yīng)的發(fā)病率在3000～4000 m約為10%[7]；而按中國高原反應(yīng)評分的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中急性高原反應(yīng)的發(fā)病率為16.7%。癥狀主要為頭痛、勞力性呼吸困難、睡眠障礙、心悸、口唇發(fā)紺等，偶有耳鳴、便秘、腹脹、而惡心、嘔吐少見。其中1名反應(yīng)嚴重的戰(zhàn)士被轉(zhuǎn)至較低海拔地區(qū)服役。用曲美他嗪干預(yù)7 d后，對以上癥狀未見明顯效果。由于曲美他嗪是一類支持性治療藥，也有可能干預(yù)時間短起效不明顯。

進入高原后，所有戰(zhàn)士的各項生理指標(biāo)均有不同程度的惡化，包括心肺功能、動脈血氣、靜脈血氧化-應(yīng)激等四大項指標(biāo)，曲美他嗪對部分指標(biāo)有影響。其中代表心功能指標(biāo)的兩個主要指標(biāo)是血壓和心功能指數(shù)。血壓升高以收縮壓升高為主，舒張壓則無明顯變化。心功能指數(shù)是一項與心率及運動后心率的改變有關(guān)的指標(biāo)。進入高原后心功能指數(shù)與進入高原前相比明顯升高，升高的血壓和心功能指數(shù)可能與機體缺氧的代償反應(yīng)有關(guān)。曲美他嗪可減輕血壓和心功能指數(shù)上升高的幅度，說明曲美他嗪對戰(zhàn)士的心功能有明顯的保護作用。

代表呼吸功能的為肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)4項指標(biāo)。戰(zhàn)士進入高原后，對照組的肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)下降，曲美他嗪組的屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)下降，說明海拔的升高可降低戰(zhàn)士的呼吸功能。雖然曲美他嗪組的肺活量與換氣指數(shù)在進入高原前后無統(tǒng)計學(xué)差異，但在進入高原后曲美他嗪對這兩項指標(biāo)并未顯示出明顯優(yōu)勢。因此，尚不能認為曲美他嗪可提高戰(zhàn)士的呼吸功能儲備。

血氣是反映體內(nèi)呼吸性及代謝性酸堿功能平衡的重要指標(biāo)。隨著海拔的升高，PaO2、SaO2、A-aDO2在所有戰(zhàn)士中都不有同程度的惡化，之前也有類似報道[8, 9]。對照組pH值有所下降，氧分壓的減少可能導(dǎo)致過度通氣，因此PaCO2稍有下降，為抵消下降的pH，HCO-3代償性升高，而A-aDO2升高說明肺泡彌散功能受限；對于經(jīng)過曲美他嗪干預(yù)的戰(zhàn)士來說，其pH在進入高原后未見明顯變化，A-aDO2雖有所升高，但比對照組升高的程度低，提示曲美他嗪可能對戰(zhàn)士的酸堿平衡和肺泡換氣功能有一定益處。

戰(zhàn)士進入高原后，由于缺氧激發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激系統(tǒng)。有抗氧化能力的SOD和NO減少，CAT代償性升高，代表氧化應(yīng)激的H2O2、LA、MDA升高，與心肌損傷有關(guān)的CK升高，近年來也有部分有關(guān)的報道[10, 11]。經(jīng)過曲美他嗪干預(yù)后，CAT、SOD、H2O2和LA四項指標(biāo)的惡化程度降低，說明曲美他嗪有益于高原戰(zhàn)士抗氧化應(yīng)激。這一結(jié)論與筆者前期的動物實驗相互印證。

綜上所述，在本研究的條件下，曲美他嗪可明顯提高進入高原新戰(zhàn)士的心功能儲備，對酸堿平衡和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)有一定益處，而對高原反應(yīng)癥狀和呼吸功能則無明顯作用。曲美他嗪作為一類優(yōu)化心肌能量代謝的藥物，在治療高原病方面顯示出一定的新特點，但是否有價值推廣運用尚需要更多的證據(jù)支持。

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(2015-05-15收稿2015-12-15修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

Effect of trimetazidine on capability of anti-acute high altitude reaction in recruits in plateau area

GUO Ming1, TIAN Jun2, ZHOU Xiaobin1, LIU Li3, and WANG Ya4.

1.Department of No.1 Internal Medicine, 3.Department of Hospital Affairs,Yunnan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Kunming 650111, China；2. Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；4.Department of Social Sports, Yunnan Physical Science and Sports Professional College, Kunming 650228, China

ObjectiveTo learn physiological and biochemical changes in recruits who enter into high altitude area, and to evaluate the treatment effect of trimetazidine on acute high altitude reaction. MethodsA group of 120 recruits who served in plateau area were chosen and randomized into a trimetazidine group and a control group. A high altitude reaction scale was conducted, cardiovascular and pulmonary function data were collected, and arterial blood gas and oxidative stress indexes of veins were measureds,respectively. ResultsCompared with indexes before entry into plateau, most indexes of cardiovascular and pulmonary function, blood gas and oxidative stress showed a deteriorated tendency after entry into plateau (P<0.05). Compared with the control group after entry into plateau, the cardiovascular function index [(12.74±2.44)vs(14.28±4.38)], A-aDO2, H2O2and LA were lower, while pH, CAT and SOD were higher in the trimetazidine group (P<0.05). ConclusionsSigns of cardiovascular and pulmonary function, acid-base equilibrium and anti-oxidative stress ability of recruits worsened after entry into plateau. Trimetazidine may increase soldiers’ cardiovascular function significantly, and offer certain benefit to acid-base equilibrium and anti-oxidative stress process, but in vain to improve pulmonary function.

trimetazidine; acute high altitude response; recruits

武警總部后勤部基金項目(WJWSB2012-10)

郭明，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師。

650111昆明，武警云南總隊醫(yī)院：1.內(nèi)一科，3.院部；2.300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟醫(yī)院；4.650228昆明，云南體育運動職業(yè)技術(shù)學(xué)院社會體育系

田軍， E-mail: tianjun6666@hotmail.com

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