李永慶　肖光文　張岳農　曾建勛　劉平航

[摘要]觀察瑞芬太尼對老年下肢骨科手術患者炎性細胞因子水平和術后認知功能的影響，為降低術后認知功能障礙（POCD）的發(fā)生提供理論參考。術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者在全麻術后常見的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)以焦慮、精神錯亂、記憶受損和人格改變等為主，是患者術后出現(xiàn)人格、社交和認知能及技巧的變化。瑞芬太尼作為一種新型阿片類鎮(zhèn)痛藥，其良好的可控性和鎮(zhèn)痛效果，目前廣泛應用于全麻誘導和全麻術中和術后維持鎮(zhèn)痛中。目前，對于運用瑞芬太尼術中或術后鎮(zhèn)痛對老年患者POCD影響的研究甚少，骨科手術的相關研究更是一片空白。本研究旨在通過觀察老年骨科手術患者術中及術后應用瑞芬太尼和芬太尼鎮(zhèn)靜對患者術后認知功能和圍術期炎性細胞因子水平的影響，為對老年人手術特別是骨科下肢手術術中及術后鎮(zhèn)痛的用藥提供依據。

[關鍵詞]瑞芬太尼；認知功能障礙；下肢骨科手術

1.資料和方法

1.1研究對象

本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，術前簽署知情同意書。選擇2015年2月至2016年1月我院擇期擬行下肢骨科手術患者60例（女32，男28），平均（68±3）歲，體重平均（57±6）Kg，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級。其中膝關節(jié)病變14例，踝關節(jié)病變19例，脛腓骨骨折13例，髕骨骨折14例。排除標準包括：患有中樞神經系統(tǒng)和心理疾病、術前長期服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥；有嚴重的聽力或視力障礙；酗酒；藥物依賴；帕金森??；文盲以及在語言上無法與醫(yī)師交流者。將患者均分為二組：實驗組和對照組各30例，兩組在年齡、性別、體重及病情等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2麻醉方法

所有患者手術當日入室后，開放靜脈通路，行全麻檢測，包括心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度，且在誘導前靜脈注乳酸林格氏液8～10mL/kg，術中根據情況補充晶體（乳酸林格液）和膠體液（羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液）。實驗組和對照組均術前肌肉注射給予阿托品0.5mg魯米那100mg。麻醉誘導順序靜脈給予患者：咪達唑侖0.05mg/kg，芬太尼0.5pg/kg，維庫溴銨0.15 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg。麻醉維持采用靜脈復合全麻，實驗組：丙泊酚5 mg/kg/h泵注，瑞芬太尼0.15ug/kg/min泵注，維庫溴銨2-4 mg/h；對照組：丙泊酚5 mg/kg/h泵注，芬太尼2ug/kg/h，泵注，維庫溴銨2-4mg/h。術中維持血壓和心率平穩(wěn)。術中血壓低于85/50或低于基礎值30%，給麻黃堿10mg/次，心率低于50次/分給阿托品0.3/次。手術結束30min后，實驗組予以鎮(zhèn)痛泵瑞芬太尼1mg+托烷司瓊5mg加生理鹽水至100mL，持續(xù)劑量：2mL/h，PCA劑量：1.5mL/次，負荷量：5mL；對照組予以鎮(zhèn)痛泵芬太尼1mg+托烷司瓊5mg加生理鹽水至100mL，持續(xù)劑量：2mL/h，PCA劑量：2mL/15min，負荷量：5mL。

2.結果

2.1各時點血清NSE、S100B、IL-1B、TNF-a濃度的變化

見表1。

2.2MMSE評分及POCD發(fā)生情況

見表2。

3.討論

近年來，隨著外科手術和麻醉技術的快速發(fā)展，選擇性外科手術死亡率大大的降低，而焦點已經轉移到關注大腦、心臟等并發(fā)癥的發(fā)生上來，POCD是外科手術后大腦神經學損傷的主要表現(xiàn)之一。POCD是患者術后出現(xiàn)的人格、社交和認知能力及技巧的變化，以精神錯亂、焦慮、記憶受損及人格改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，特別是老年患者術后常常出現(xiàn)。多數患者POCD表現(xiàn)為一過性，但仍有部分患者POCD表現(xiàn)為長時間性，甚至少數患者出現(xiàn)永久性的認知功能損害。POCD的發(fā)病機制涉及中樞神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)紊亂，但目前仍不完全明確。主要的原因可能跟患者年齡、基礎疾病等病人因素，手術大小、時間及類型等手術因素，麻醉的方式及麻醉用藥等麻醉因素有關。以上因素年齡是唯一明確和POCD有關的因素。

NSE存在于中樞神經系統(tǒng)的神經元及神經內分泌細胞的細胞質內，是一種神經系統(tǒng)特異性蛋白質，通常是在腦氧代謝失衡或腦功能損傷后因為神經元細胞膜通透性增大而從細胞中釋放進入腦脊液中，然后通過破壞的血腦屏障而進入血液系統(tǒng)。研究表明，腦損傷患者血清及腦脊液中NSE的濃度顯著升高，其含量變化密切與腦損傷的程度相關，又因其理化性質相當穩(wěn)定，因此可作為判斷腦損傷嚴重程度和預后的敏感指標。S100B蛋白是一種鈣結合蛋白，主要分布于神經系統(tǒng)的星狀膠質細胞中，是星狀膠質細胞激活的重要標志之一。S100B蛋白是神經營養(yǎng)因子，但過量表達會惡化神經系統(tǒng)炎癥而引起神經系統(tǒng)功能紊亂。正常成人僅由星狀膠質細胞產生少量S100B蛋白，其難以通過血腦屏障，故S100B蛋白在血中含量極低，其血漿含量變化也與腦損傷程度密切相關，是腦損害的另一個敏感指標。手術和麻醉等創(chuàng)傷因素引發(fā)的圍術期炎性反應，可產生大量的炎癥因子如IL-1B、TNF-a和IL-6等，這些炎癥因子經經血腦屏障進入腦內，可導致腦組織發(fā)生炎性改變，使細胞膜通透性增強，神經元細胞水腫，影響突觸問遞質的傳遞，從而干擾神經沖動傳播；它們也可激活中樞神經系統(tǒng)內小膠質細胞，進一步分泌多種炎癥因子、趨化因子而增加炎性反應而進入一個正反饋的惡性循環(huán)；小膠質細胞釋放的活性氧及神經毒素，還可對神經元產生損傷作用，海馬區(qū)的神經元功能受到抑制則可能出現(xiàn)認知功減退。臨床研究顯示，老年骨科患者術后POCD發(fā)生時會伴隨血中IL-6和TNF-a表達的增強。Terrando等研究證明預防性地給予抗TNF抗體，可減少認知功能障礙的發(fā)生。最近又有研究顯示，中樞腦池內給予TNF-a抗體同樣降低認知功能障礙的發(fā)生。由此可見IL-6和TNF-a等炎性因子也與POCD的發(fā)生密切相關。

綜上所述，瑞芬太尼可以明顯的改善老年骨科下肢手術患者術后認知功能，降低POCD的發(fā)生，這可能與有效降低骨科下肢手術患者術的應激反應及炎性反應，從而減輕中樞神經系統(tǒng)的損傷有關。