閆賦琴，徐　春，程海梅，牛玉堅

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瑞格列奈治療腎移植后糖尿病的療效和安全性

閆賦琴1，徐春2，程海梅2，牛玉堅3

目的探討瑞格列奈治療腎移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)的療效和安全性。方法收集2012-01至2014-06在我院確診為腎PTDM并接受瑞格列奈治療6個月的患者，觀察治療前和治療后 1、3、6個月空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、總蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平和他克莫司濃度。結(jié)果共納入病例32例，22例單用瑞格列奈即能達到滿意療效，剩余10例單用瑞格列奈血糖控制欠佳，采用瑞格列奈加甘精胰島素血糖控制滿意。治療后 1、3、6個月時的空腹血糖，餐后2 h血糖較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療6個月時糖化血紅蛋白(6.20%±0.3%)水平較治療前(7.50%±0.63%)明顯降低(P<0.05)；治療前后肝腎功能各項指標和他克莫司濃度變化無統(tǒng)計學(xué)意義；治療過程中發(fā)生6人次低血糖反應(yīng)，最低血糖為3.7 mmol/L，無嚴重低血糖發(fā)生。結(jié)論瑞格列奈可作為腎PTDM患者一種安全有效的降糖藥物。

移植后糖尿?。蝗鸶窳心?；干精胰島素，療效；安全性

移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)是指移植前無糖尿病，于移植術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，達到WHO關(guān)于糖尿病的診斷標準[1]。腎PTDM大多發(fā)生在移植術(shù)后1年內(nèi)，屬于繼發(fā)性糖尿病，發(fā)病過程與2型糖尿病類似。移植后血糖升高可以引起術(shù)后反復(fù)感染、移植物失功能、急性排斥反應(yīng)增多、移植物壽命降低和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存期。因此，嚴格控制血糖，減少PTDM并發(fā)癥，已成為移植術(shù)后患者急需解決的重要問題。目前，國內(nèi)外對口服降糖藥治療腎PTDM的臨床觀察較少，本研究通過評估胰島素促泌藥瑞格列奈治療腎PTDM的臨床療效和安全性，旨在對臨床有一定的借鑒作用。

1　對象與方法

1.1對象選擇2012-01至2014-01在我院移植門診定期隨訪的175例腎移植患者，排除術(shù)前有糖尿病史者，共有32例確診為PTDM，發(fā)病率為18.3%。其中男26例，女6例，年齡44～65歲，平均(55.0±1.5)歲。PTDM診斷據(jù)2003年國際統(tǒng)一標準[1]：有糖尿病癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L，空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。所有患者入選時均采用他克莫司-麥考酚嗎乙酯-潑尼松三聯(lián)免疫抑制藥治療，病情穩(wěn)定、肝腎功能正常，GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)，無急性排斥反應(yīng)發(fā)生。

1.2方法

1.2.1藥物治療所有患者給予瑞格列奈 0.5 mg，3次/d，三餐前口服。患者在家中自行監(jiān)測指血血糖，每兩周復(fù)診1次，根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，并記錄發(fā)生的不良反應(yīng)。瑞格列奈加量到2 mg，3次/d,仍不滿意者(連續(xù)2次指血空腹血糖>8 mmol/L，靜脈血測定證實>8 mmol/L)，加用甘精胰島素(長秀霖)治療。

1.2.2觀察指標分別于治療前和治療后 1、3、6個月檢測以下指標：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平和他克莫司(FK-506)濃度。糖化血紅蛋白(Hb1AC)于治療前和治療后 6個月測定。血糖和肝腎功各項指標采用日本日立7170自動分析儀測定；Hb1AC測定采用高壓液相色譜儀檢測；血清他克莫司濃度采用雅培I 1000化學(xué)發(fā)光儀測定。

1.2.3降糖療效判定按照2010年IDF標準：HbA1c<7%為血糖控制達標，相當(dāng)于FBG<7.0 mmol/L，2 h PG<10 mmol/L；血糖≤3.9 mmol/L為低血糖；瑞格列奈加量至2 mg，3次/d,血糖仍不能達標視為無效。

2　結(jié)　　果

2.1降糖療效32例PTDM中，除10例因FPG控制欠佳加用甘精胰島素外，其余22例單用瑞格列奈均能使血糖控制滿意，有效率為68.75%。治療后1、3、6個月的FBG、PBG、Hb1AC水平與治療前比較明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2藥物相互作用治療前后血清FK-506濃度無明顯改變，治療過程中無急性排斥反應(yīng)發(fā)生(表1)。

表1　瑞格列奈治療移植后糖尿病前后血糖水平

注：-表示未測；與服藥前比較, ①P<0.05

2.3安全性治療過程中，共發(fā)生6人次低血糖反應(yīng)，最低血糖水平為3.7 mmol/L，無低血糖發(fā)生。治療前后血清Cr、BUN、UA、ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、TP各項指標變化無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2　瑞格列奈治療移植后糖尿病服藥前后肝腎功能的變化　(n=32；±s)

3　討　　論

目前，PTDM已成為器官移植后常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率為2%～54%[2]，本研究發(fā)病率為18.3%，與文獻報道相符。PTDM的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，高齡、肥胖、有糖尿病家族史等均是發(fā)生PTDM的危險因素，而移植術(shù)后免疫抑制藥的應(yīng)用則是導(dǎo)致PTDM的主要因素[3-5]。本研究為腎移植術(shù)后患者均采用他克莫司-麥考酚嗎乙酯-潑尼松三聯(lián)免疫抑制藥治療，其中FK-506和糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血糖升高。

國際共識指南指出,控制PTDM應(yīng)采納2型糖尿病的治療建議,即階梯療法[6]。在改變生活習(xí)慣的基礎(chǔ)上仍不能有效控制血糖，可以選擇一種相對安全藥物。單藥治療效果差者，可聯(lián)合用藥，最后用胰島素治療。對于腎移植后的患者，二甲雙胍和磺脲類促泌藥有導(dǎo)致乳酸酸中毒和低血糖的危險，應(yīng)盡量避免使用?？紤]到肝腎與藥物代謝的關(guān)系及PTDM的特殊性，既往對于PTDM治療的研究多限于胰島素。最近有兩項關(guān)于瑞格列奈治療PTDM的研究，結(jié)果顯示，瑞格列奈能安全有效地降低PTDM血糖，并且不影響肝腎功和免疫抑制藥物的濃度[7，8]。

瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，餐時服用可以模擬生理性胰島素分泌特點,刺激胰島素一相分泌,有效降低餐后血糖[9]。結(jié)合PTDM特點及指南建議，本研究選擇瑞格列奈作為PTDM患者的降糖藥物，觀察其療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，32例PTDM中22例使用瑞格列奈治療后FBG、2hPG和HbA1C水平均明顯下降，有效率達68.75%。

瑞格列奈起效迅速，作用時間短，使低血糖的發(fā)生率減少。本研究治療過程中，共發(fā)生6例次低血糖反應(yīng)，無嚴重低血糖發(fā)生。92%的瑞格列奈代謝后經(jīng)糞、膽途徑排出，不加重腎臟負擔(dān)，本研究治療前后肝腎功能各項指標無明顯變化，說明瑞格列奈對肝腎功能無明顯影響，安全性較好。治療前后血清FK-506濃度無明顯變化，提示不存在與免疫抑制藥的相互作用，以上結(jié)果與文獻[7,8]報道類似。

綜上所述，瑞格列奈能有效降低PTDM患者的血糖，與免疫抑制藥不存在藥物的相互作用，并且低血糖發(fā)生率低，對肝腎功能無明顯影響，安全性較好，可以作為PTDM患者一種安全有效的降糖藥。

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(2015-10-15收稿2015-12-20修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

A clinical study on repaglinide therapy of diabetes mellitus after renal transplantation

YAN Fuqin1, XU Chun2, CHEN Haimei2, and NIU Yujian3.

1.Department of Pharmacy, 2. Department of Endocrinology，3. Institute of Organ Transplantation, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the efficacy and safety of repaglinide therapy in patients with post-transplantation diabetes mellitus(PTDM). MethodsTo all the patients diagnosed as having PTDM,recrnited in this hospital from January 1,2009 to June 30, 2010 repaglinide was administered for 6 months. Glucose level, hepatic and renal function indicators and FK-506 concentration were examined at baseline, 1 month, 3 months and 6 months of repaglinide therapy. Results32 patients were included. Except 10 patrents who required insulin glargine therapy due to their poor blood glucose control, the remaining 22 cases received satisfactory glycemic control with repaglinide alone. The levels of FBG, PBG at 1 month, 3 months or 6 months of treatment were significantly lower than those at baseline respectively (P<0.05). The level of Hb1AC at 6 months (6.20%±0.3%) was significantly lower than that at baseline(7.50%±0.63%；P<0.05). Indicators of hepatic and renal functions and serum FK-506 concentration showed no significant change before and after repaglinide therapy. In the course of treatment hypoglycemia occurred 6 times, in which the lowest blood glucose level was 3.7 mmol/L, no severe hypoglycemia oleveloped. ConclusionsRepaglinide can be a safe and effective therapy in patients with PTDM.

posttransplantation diabetes mellitus; repaglinide; efficacy; safety

武警總醫(yī)院科研基金(WZ200534)

閆賦琴，本科學(xué)歷，副主任藥師。

100039北京，武警總醫(yī)院:1.藥劑科, 2.內(nèi)分泌科，3. 移植科

牛玉堅，E-mail: niuyujian@aliyun.com

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