孫宏劭，顧　偉，邵明雯，楊　艷，封書德，徐有坤，劉祖德

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臨床經(jīng)驗總結(jié)

多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌25例

孫宏劭1，顧偉1，邵明雯1，楊艷1，封書德1，徐有坤1，劉祖德2

胃癌；腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；新輔助化療

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一。盡管隨著治療手段的日益豐富和改進(jìn)，其預(yù)后仍然較差，在確診時仍有50%的患者無法通過手術(shù)進(jìn)行腫瘤的切除，且多發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移。有20%的進(jìn)展期胃癌患者伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(para-aortic lymph node metastasis，PAND)[1-3]。我院2009-12至2014-05采用多西他賽聯(lián)合順鉑和替吉奧(DCS)對伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，取得較好療效。

1　臨床資料

1.1一般資料胃癌25例，男18例，女7例，年齡40～65歲，平均52.4歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)確認(rèn)為胃腺癌；(2)腹部CT提示腹主動脈旁有大于1 cm以上,有2個或2個以上的腫大淋巴結(jié)；(3)腹腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)有腹膜轉(zhuǎn)移；(4)ECOG體力狀況評分為0-1級；(5)未進(jìn)行過放、化療治療；(6)心、肺、肝、腎和骨髓造血功能正常。

1.2治療方法具體化療方案為替吉奧膠囊40 mg/m2，分2次，早、晚餐后口服，共2周；第1、15天分別靜脈滴注多西他賽40 mg/m2，順鉑40 mg/m2，每28 d重復(fù)一次?；熯^程中常規(guī)使用止吐藥物，并根據(jù)病情需要使用升白細(xì)胞和升血小板藥物。定期復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖，記錄不良反應(yīng)。患者術(shù)前至少需完成2周期的化療。

1.3評定標(biāo)準(zhǔn)每個化療周期后進(jìn)行CT和電子胃鏡復(fù)查評價，對所有病例原發(fā)灶按照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，轉(zhuǎn)移灶按照日本胃癌研究協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。毒副反應(yīng)按WHO分為0～Ⅳ級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.4外科手術(shù)在進(jìn)行2個周期的DCS方案化療后，常規(guī)檢查胸腹部CT,電子內(nèi)窺鏡來評價手術(shù)切除的可能性，達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)，將于第2個化療周期的4周后完成手術(shù)。根據(jù)病變的部位和范圍選擇手術(shù)方式，但切緣必須大于腫瘤邊緣3 cm以上，同時切除腫瘤周圍侵潤病灶，按標(biāo)準(zhǔn)行D2根治術(shù)加PAND切除[2]。

1.5病理檢查所有手術(shù)切除標(biāo)本均進(jìn)行病理學(xué)檢查，病理科醫(yī)師按照日本胃癌研究協(xié)會制定的化療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評判[3]，即按照腫瘤壞死和消失的程度進(jìn)行分級。0級：無腫瘤壞死及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化；1a級：腫瘤壞死或消失小于整個腫瘤體積的1/3或者有明顯的細(xì)胞或結(jié)構(gòu)的改變；1b級：腫瘤的壞死或消失小于整個腫瘤體積的2/3；2級：腫瘤的壞死或消失大于整個腫瘤體積的2/3，還有明顯腫瘤細(xì)胞殘留；3級：整個病變壞死或被纖維組織替代伴或不伴有肉芽改變，未見明顯腫瘤細(xì)胞。該標(biāo)準(zhǔn)中0～1a級判定為病理無反應(yīng)，1b～3級為病理有反應(yīng)。

1.6手術(shù)及病理結(jié)果25例中有21例，經(jīng)2個周期化療后評價可行手術(shù)切除，15例行全胃切除，5例行次全切除，1例行近端胃大部切除。所有手術(shù)患者均行標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)加PAND，總淋巴結(jié)切除中位數(shù)為32枚(21～60)、其中腹主動脈旁淋巴結(jié)中位數(shù)為8枚(3～27)，21例均為R0切除。臨床評價及術(shù)后大體標(biāo)本和淋巴結(jié)清掃病理檢查情況見表1。

1.7不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、消化道出血、惡心、嘔吐、腹瀉。僅1例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復(fù)正常，1例出現(xiàn)吻合口瘺為手術(shù)正常并發(fā)癥，經(jīng)治療后痊愈出院，無一例因不良反應(yīng)而終止化療，或與化療相關(guān)性而死亡(表2)。

表1　多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌標(biāo)本病理評價分析　(例)

表2　多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧治療胃癌不良反應(yīng)情況　(n;%)

2　討　　論

中國占全球新發(fā)胃癌病例的42%，胃癌居我國腫瘤發(fā)病普第2位，腫瘤死因譜第3位[4]。胃癌患者主要死亡原因為腫瘤轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最主要的轉(zhuǎn)移方式。目前，在胃癌的綜合治療中，手術(shù)仍占主導(dǎo)地位，且是獲得長期生存的唯一手段。在胃癌手術(shù)治療中，淋巴結(jié)清掃的徹底與否是胃癌外科手術(shù)的關(guān)鍵，直接影響胃癌患者的療效及預(yù)后。有研究表明，進(jìn)展期胃癌有10%～30%的腹主動脈旁淋巴結(jié)存在微轉(zhuǎn)移[5]，如何使伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌的患者獲得手術(shù)機(jī)會并且提高術(shù)后的生存率，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療是最常用的方法之一,術(shù)前化療潛在的獲益包括增加手術(shù)切除的可能性、判斷腫瘤對化療藥物的敏感性，術(shù)后病理提示完全緩解預(yù)示患者可能有長期生存獲益等。術(shù)前新輔助化療需要綜合考慮各方面因素，近年來醫(yī)務(wù)工作者一直不斷的探索。氟尿嘧啶、順鉑、紫衫類均是治療胃癌的常用化療藥物，其中氟尿嘧啶由于其半衰期短，從而影響其抗腫瘤效果。在臨床使用過程中，通常采用緩慢靜脈滴注以延長其作用時間，但同時也增加了化療的毒副反應(yīng)。而替吉奧膠囊是第4代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西鉀兩類調(diào)節(jié)劑。替加氟為氟尿嘧啶的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶強(qiáng)效競爭性抑制DPD對氟尿嘧啶的分解，提高血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的濃度和作用時間；奧替拉西鉀高濃度選擇性作用于胃腸道內(nèi)OPRT，減少氟尿嘧啶在消化道內(nèi)磷酸化所致的不良反應(yīng)。因此該藥具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達(dá)12 h。目前，該藥在日本已成為治療晚期胃腸道腫瘤的一線藥物。單藥治療晚期胃癌的總有效率可達(dá)44.6%[6,7]，因此,用替吉奧膠囊代替氟尿嘧啶具有有效率高，患者依從性好。與順鉑及多西他賽三藥聯(lián)合化療，具有疾病控制率高，毒副反應(yīng)可耐受，未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥，是臨床較為常用的化療方案。

對于確診時伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，即使行標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)加腹主動脈旁淋巴結(jié)切除預(yù)后依然較差，Meta分析顯示與標(biāo)準(zhǔn)的D2根治術(shù)相比，盡管并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率兩組無差異，但D2根治術(shù)加腹主動脈旁淋巴結(jié)切除的5年生存率并沒有明顯提高[8]。且通過分層分析顯示腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性患者是預(yù)后不良的因素之一。同時有學(xué)者報道腹主動脈旁陰性淋巴結(jié)超過15枚的病例中，有2/3的病例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后較好。本臨床觀察證實通過術(shù)前有效的新輔助化療，確實使伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌部分患者無論是原發(fā)灶還是腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均有較好的療效，從而提高了手術(shù)切除的機(jī)會，特別是術(shù)后大體標(biāo)本及淋巴結(jié)病理評價,提示達(dá)3級患者獲益更大。25例化療后經(jīng)評估有21例行手術(shù)治療，手術(shù)切除率達(dá)84.0%，術(shù)后病理反應(yīng)率,原發(fā)灶達(dá)85.7%,其中3級3例。淋巴結(jié)反應(yīng)率達(dá)90.1%，其中3級6例顯示該方案具有較好的療效，Ⅲ-IV骨髓毒性19%，僅1例出現(xiàn)IV度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復(fù)正常，全組無化療相關(guān)性死亡病例，1例吻合口瘺為手術(shù)正常并發(fā)癥，經(jīng)治療后痊愈出院，顯示該方案具有較高的耐受性和安全性。

本臨床觀察提示多西他賽聯(lián)合順鉑替吉奧方案作為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前新輔助治療具有安全性高，療效確切，值得在臨床上應(yīng)用推廣，但能否進(jìn)一步提高5年生存率及遠(yuǎn)期療效還有待隨訪觀察，為今后的應(yīng)用進(jìn)一步積累經(jīng)驗。

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(2015-12-11收稿2016-02-18修回)

(責(zé)任編輯郭青)

孫宏劭，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師。

1.225003揚(yáng)州，武警江蘇總隊醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.100039北京，武警總醫(yī)院藥劑科

劉祖德，E-mail:zgwjlzd@sina.com

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