中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（410011）福建省晉江市醫(yī)院（362200）丁育鈞

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（410011）段書

心力衰竭是各種心臟疾病引起的心功能減退的臨床綜合征，是目前心血管疾病的主要死因[1]。低鈉血癥是心力衰竭患者中最常發(fā)生的電解質(zhì)紊亂[2]，可導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙甚至昏迷和死亡[3]，也是心力衰竭患者死亡的預(yù)測(cè)因素[4]。

利尿劑是治療心力衰竭的最常用藥物之一，由于心力衰竭時(shí)導(dǎo)致低鈉血癥的原因?yàn)榭估蚣に?ADH，又名血管加壓素、精氨酸血管加壓素等)不恰當(dāng)?shù)姆置谶^(guò)度[5]，應(yīng)用常規(guī)利尿劑治療會(huì)進(jìn)一步刺激血管加壓素的釋放，引起體液潴留進(jìn)一步加重[6][7][8]，使心力衰竭合并低鈉血癥的治療困難。我們采用托伐普坦治療心力衰竭合并低血鈉癥取得了較為理想的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2015年12月收治的64例心力衰竭合并低鈉血癥患者。取得患者知情同意，簽署知情同意書。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組32例。觀察組給予托伐普坦聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照組僅給予常規(guī)治療。觀察組男20例，女12例，平均年齡（61.24±14.51）歲；對(duì)照組男18例，女14例，平均年齡（60.35±14.25）歲；兩組性別、年齡、心力衰竭原發(fā)病因（兩組各包括缺血性心肌病12例、擴(kuò)張型心肌病7例、瓣膜性心臟病3例）等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，心功能為NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，均為既往經(jīng)病因處理及規(guī)范化抗心衰治療后，癥狀及體征變化不明顯或加重者，同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①非低血容量性、非急性低鈉血癥患者；②分組之前血鈉濃度水平＜135mmol.L-1。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 安裝了輔助循環(huán)裝置；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（收縮壓＜90mmHg）；惡性心律失常（1個(gè)月內(nèi)有持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或室顫）；急性心肌梗死；肥厚型心肌?。坏矸蹣幼冃孕募〔?；活動(dòng)性心肌炎；重度主動(dòng)脈瓣狹窄；重度肺動(dòng)脈高壓；未控制的甲狀腺功能異常；未控制的腎上腺功能低下；未控制的糖尿?。崭寡牵?1.1mmol.L-1）；無(wú)尿（日尿量＜100ml）；嚴(yán)重腎功能不全（血肌酐＞265.2umol.L-1）；高鉀血癥（血清鉀＞5.5mmol.L-1）；重度低鈉血癥（血清鈉＜120mmol.L-1）；嚴(yán)重肝臟疾?。ㄞD(zhuǎn)氨酶＞200U.L-1或血清膽紅素＞51.3umol.L-1）；中度貧血（血紅蛋白＜90g.L-1）；明顯感染；2個(gè)月內(nèi)接受或預(yù)定接受心臟相關(guān)手術(shù)；1個(gè)月內(nèi)有腦血管意外；病態(tài)肥胖（體重指數(shù)＞35Kg.m-2）；惡性腫瘤者。

1.4 治療>方法 對(duì)照組：遵循《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》慢性心力衰竭的常規(guī)治療[9]，包括休息，限鹽、限液，利尿劑、螺內(nèi)酯、洋地黃類制劑、擴(kuò)血管藥（靜脈泵入硝酸酯或硝普鈉）、改善腎灌注藥（靜脈泵入多巴胺2.0ug.min-1.Kg-1）、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑，糾正水電解紊亂等。根據(jù)病情調(diào)整治療方案。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110116，15mg/片），首次劑量為15mg口服、1次/d，服藥后24小時(shí)測(cè)定血鈉水平，若血清鈉與前一次相比的變化＜5mmol.L-1，且≤135mmol.L-1時(shí)，給藥劑量增加至30mg，若血鈉水平仍未改善，則增加至最大劑量60mg。5天為一個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①一般情況：記錄患者治療前體重、身高、血壓、呼吸、心率、心功能評(píng)級(jí)（NYHA分級(jí)）、24小時(shí)尿量。②每天記錄患者24小時(shí)尿量、清晨用電子體重計(jì)測(cè)量患者的體重。③治療前后測(cè)定患者血清鈉、血清氮末端腦鈉素原(NT-pro BNP)及抗利尿激素(ADH)水平。④治療前后行心臟彩色多普勒檢查測(cè)定患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）采用改良Simpson法測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑，經(jīng)體表面積校正后，計(jì)算相應(yīng)的左室射血分?jǐn)?shù)）。⑤不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)>方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±S表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用直線回歸方程分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

附表1 兩組治療前基線資料的比較

附表2 兩組治療后尿量改變及體重改變的比較

附表3 兩組治療前后血清鈉、NT-pro BNP、ADH、LVEF的比較

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 治療前兩組患者體重、身高、血壓、呼吸、心率、心功能評(píng)級(jí)（NYHA分級(jí)）、24小時(shí)尿量等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見附表1。

2.2 治療后兩組患者24小時(shí)尿量及體重改變比較 治療后1天，觀察組患者24小時(shí)尿量明顯增加，伴隨著體重明顯下降。治療后1至5天，兩組24小時(shí)尿量的增加值及體重的下降值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為P＜0.01、P＜0.05)。見附表2。

2.3 治療前后兩組患者血清鈉、血清氮末端腦鈉素原(NT-pro BNP)、抗利尿激素(ADH)水平及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）比較治療前兩組血清鈉、NT-pro BNP、ADH、LVEF差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組的血清NT-proBNP低于治療前、心臟彩超LVEF高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組上述各項(xiàng)指標(biāo)的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組血清鈉、ADH水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組血清鈉水平高于治療前、ADH水平低于治療前，優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見附表3。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組9例（28.13%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組7例（21.88%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。主要的不適臨床癥狀為口渴（干）、尿頻、尿道疼痛、惡心、頭暈、尿酸升高等，患者均能耐受性，未發(fā)現(xiàn)口服托伐普坦對(duì)患者血壓、心率、肝腎功能及心電圖造成影響。

3 討論

水鈉潴留是心力衰竭特征性的臨床表現(xiàn)[10][11]，研究已經(jīng)表明心力衰竭患者抗利尿激素(ADH)水平明顯升高，ADH又稱精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP），且AVP升高水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12][13]。AVP有3種受體，V1a、V1b和V2受體。V1a受體廣泛分布在血管平滑肌上，V1b在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上分布有限，V2受體為G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在腎臟集合管上皮細(xì)胞和髓攀升攀上。AVP結(jié)合V2受體后，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞的頂膜，增加水的通透性，從而促進(jìn)原尿中游離水重吸收入血，可導(dǎo)致低鈉血癥及水潴留[14]。而常規(guī)心力衰竭的治療，是在限制鈉攝入的基礎(chǔ)上使用利尿劑，常規(guī)的利尿劑可使腎臟對(duì)水和鈉成比例地排出，使原來(lái)就存在的體內(nèi)水多鈉少的情況進(jìn)一步惡化，而且部分應(yīng)用利尿劑治療的心力衰竭患者可出現(xiàn)干渴，從而刺激其更多飲水，從而導(dǎo)致低鈉血癥的進(jìn)一步加重，而低鈉血癥不僅是判斷心衰患者預(yù)后不良的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而且也是反復(fù)住院、死亡率升高及平均住院時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，嚴(yán)重影響了心力衰竭患者的生活質(zhì)量[15]。

因此，開發(fā)新型利尿劑是近年來(lái)心力衰竭治療熱點(diǎn)研究中的戰(zhàn)略目標(biāo)之一[16]。眾多文獻(xiàn)報(bào)道AVPV2受體拮抗劑，通過(guò)抑制AVP與腎臟集合管V2受體結(jié)合，從而抑制結(jié)合管對(duì)水重吸收，發(fā)揮水利尿作用，且無(wú)明顯的鈉和鉀丟失及腎臟損害，對(duì)多種原因引起的非低容量性低鈉血癥有顯著療效，并能糾正高容量負(fù)荷心力衰竭患者的水腫癥狀，可提高生活質(zhì)量、降低死亡率[9][17]。

托伐普坦就是這種新型非肽類選擇性AVPV2受體拮抗劑。本文研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦治療合并低鈉血癥的心力衰竭患者，與對(duì)照組比較，托伐普坦可在短期內(nèi)更明顯增加尿量、降低體重，降低NT-pro BNP，提高左室射血分?jǐn)?shù)，顯著地改善了臨床癥狀；同時(shí)，托伐普坦可明顯升高血清鈉水平、糾正低鈉血癥，并能夠降低ADH水平，具有拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活的作用；而且，不良反應(yīng)少，耐受性良好。

綜上所述，托伐普坦能夠快速排出自由水，減輕鈉水潴留，改善心衰癥狀，可安全、有效地糾正心力衰竭患者的低鈉血癥，有較強(qiáng)的利尿作用，進(jìn)而改善心衰癥狀，適用于治療合并低血鈉癥的心力衰竭患者，值得臨床推廣。