解放軍第302醫(yī)院（100039）韓杰 田姍 郝竟琳 陳倩 張靜姝 朱姍薇

慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀。我國屬于乙型肝炎高流行區(qū)，HBV表面抗原(HBsAg)陽性者有1.2億人。目前,對乙肝病毒(HepatitisBvirus,HBV)治療有效的藥物除干擾素外，以口服核苷（酸）類似物制劑為主。慢乙肝作為一種難治性疾病，其治療需要一個(gè)完善的全程管理，富馬酸替諾福韋作為最新一代乙肝抗病毒藥物，可全面照顧到不同患者并在病程的不同階段發(fā)揮作用。

1 各類指南推薦情況及與其他常用核苷（酸）類似物在抑制病毒方面的對比

附圖1 HBeAg陰性患者（102研究）平均HBV DNA水平下降情況附圖2 HBeAg陽性患者（103 研究）平均HBV DNA水平下降情況

附圖3 韋瑞德?與其他常用核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性或陰性患者48或52周的HBV DNA檢測不到患者比例

1.1 對于初治慢性乙肝患者的指南 2009年美國肝病研究學(xué)會(huì)AASLD指出，初治首選乙二醇干擾素a、替諾福韋或恩替卡韋[1]。2012年亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL指出，初治患者首選恩替卡韋或替諾福韋[2]。2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)EASL指出，初治患者長期治療應(yīng)選擇高耐藥屏障的強(qiáng)效核苷（酸）類似物（恩替卡韋或替諾福韋）[3]。

1.2 替諾福韋治療期間乙肝病毒動(dòng)力學(xué)的改變

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 兩項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心III期注冊臨床研究，納入375例HBeAg陰性初治慢乙肝患者（HBV DNA≥105拷貝/ml）（102研究）和266例HBeAg陽性初治慢乙肝患者（HBV DNA≥106拷貝/ml）（103研究），隨機(jī)給予TDF 300mg和阿德福韋酯10mg每天一次，治療48周，主要研究終點(diǎn)是血清HBV DNA＜400拷貝/ml（69IU/ml）患者比例和組織學(xué)改善（如Knodell壞死炎癥評(píng)分≥2，纖維化無惡化等）。48周后，所有患者進(jìn)入開放期，阿德福韋酯治療患者改為TDF治療。

1.2.2 效果描述 ①HBeAg陰性患者（102研究），TDF組HBV DNA 水平在治療前4周下降很快；在治療12周時(shí)，從基線的7 log10copies/ml降至平均為3 log10copies/ml（如附圖1）。②HBeAg陽性患者（103研究），TDF在治療12周時(shí)，HBV DNA平均下降4.5 log10copies/ml（基線平均值為8.64 log10copies/ml）（如附圖2）。

1.2.3 效果顯示 102/103研究顯示，替諾福韋治療48周，HBeAg陽性和陰性患者平均HBV DNA分別為2.46和2.31log10拷貝/ml[4]。

1.3 與其他常用核苷（酸）類似物的療效對比 替諾福韋治療4 8周，達(dá)到HBV DNA＜400拷貝/ml的患者比例為76%（HBeAg陽性患者）和93%（HBeAg陰性患者）[5]，可以看出其抑制病毒的能力是非常卓越的。附圖3則顯示了5種常用的核苷（酸）類似物治療初治慢性乙肝患者48周或52周的病毒學(xué)療效。

1.4 核苷(酸)類似物應(yīng)答不佳/耐藥患者的推薦挽救治療 對于拉米夫定、替比夫定治療24周，阿德福韋酯治療48周應(yīng)答不佳者，應(yīng)換用一種更強(qiáng)效的藥物，推薦首選無交叉耐藥的藥物。

附圖4 核苷（酸）類似物耐藥類型級(jí)構(gòu)成比（耐藥總例數(shù)為560）

附圖5 常用核苷（酸）類似物治療慢乙肝患者2年后的耐藥情況分析

附圖6 韋瑞德?和其他常用核苷（酸）類似物長期治療初治慢性乙肝患者的耐藥率

1.4.1 恩替卡韋或替諾福韋治療48周應(yīng)答不佳者，應(yīng)同時(shí)考慮病毒水平及病毒動(dòng)力學(xué)，其處理辦法存在爭議：病毒水平持續(xù)下降，可維持原藥物治療，并密切檢測或加用另外一種藥物以避免長期治療發(fā)生耐藥（特別是在依從性好的情況下，病毒水平未再下降）。

1.4.2 對于拉米夫定耐藥患者，換用替諾福韋（如沒有替諾福韋，也可選擇加用阿德福韋酯）。

1.4.3 對于替比夫定、恩替卡韋耐藥患者，換用或加用替諾福韋（如沒有替諾福韋，也可選擇加用阿德福韋酯）。

附圖7 韋瑞德?治療慢性乙肝患者8年，達(dá)到HBV DNA＜400拷貝/ml的患者的比例

附圖8 韋瑞德?治療HBeAg陽性患者7年，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

附圖9 韋瑞德?治療5年后，lshak基線不同評(píng)分患者改善情況

1.4.4 對于阿德福韋酯耐藥患者，如患者在服用阿德福韋酯前沒有接受其他NA治療，換用恩替卡韋或替諾福韋，在高病毒血癥患者中恩替卡韋可能是首選。如患者之前有拉米夫定耐藥，換用替諾福韋并加用一種核苷類似物。

2 核苷（酸）類似物在各類慢性乙肝患者中的耐藥情況

2.1 我國慢性乙肝患者耐藥現(xiàn)狀 耐藥問題一直為我國廣大慢乙肝治療醫(yī)務(wù)工作者以及患者所關(guān)注，來自解放軍302醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示分析，1803例接受核苷（酸）類似物治療的中國慢性乙肝患者，共檢測到560例患者發(fā)生突變，其中LAM-R(LAM耐藥變異）最常見，為431/560[6]。該研究分析了302醫(yī)院2007年7月～2009年3月1803例慢性乙肝患者核苷（酸）類似物耐藥基因突變發(fā)生率和特征，這些患者使用單藥、序貫或聯(lián)合核苷（酸）類似物治療至少3個(gè)月（見附圖4）。

2.2 常用核苷（酸）類似物治療慢乙肝患者的耐藥情況 一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)研究納入219例LAM耐藥患者（LAM治療至少6個(gè)月，HBV DNA高于20000IU/ml），隨機(jī)分為ADV+LAM組(n=110)和ETV組(n=109)。治療24個(gè)月，主要終點(diǎn)是治療24個(gè)月，達(dá)到HBV DNA＜60IU/ml的患者比例。最終有180例(82%,每組90例)患者完成24個(gè)月隨訪[7]，比較了拉米夫定耐藥患者換用恩替卡韋或加用阿德福韋酯治療2年的病毒學(xué)療效和耐藥率。結(jié)果顯示，換用恩替卡韋治療2年，病毒學(xué)應(yīng)答率為40.0%，基因型耐藥率為24.6%；加用阿德福韋酯治療2年，基因型耐藥率雖然有所降低，為9.2%，但病毒學(xué)應(yīng)答率為56.6%，療效依然不夠理想（見附圖5）。

我們應(yīng)該如何避免耐藥，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)呢？EASL指出：慢性乙肝患者初始治療應(yīng)該選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物（A1）、發(fā)生耐藥時(shí)，應(yīng)采用無交叉耐藥的強(qiáng)效抗病毒藥物進(jìn)行挽救治療，從而將誘導(dǎo)多藥耐藥變異株的風(fēng)險(xiǎn)降至最低（A1）、應(yīng)嚴(yán)格避免低基因屏障藥物（LAM、LdT、ADV）序貫單藥治療，因?yàn)榘l(fā)生多藥耐藥的風(fēng)險(xiǎn)很高（C1）[8]。

2.3 替諾福韋治療慢乙肝患者的耐藥情況替諾福韋治療初治慢性乙肝患者8年，未檢測到相關(guān)耐藥。附圖6為常用的5種核苷（酸）類似物的耐藥率對比[8]。

對于非初始患者，Gilead 121研究顯示，替諾福韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者96周，未檢測到相關(guān)耐藥。而對于拉米夫定難治性患者，換用恩替卡韋治療，耐藥率會(huì)逐年上升，5年時(shí)累積耐藥率高達(dá)51%。此外，盡管替諾福韋與阿德福韋同為核苷酸類似物，但Gilead 106研究顯示，替諾福韋單藥治療阿德福韋酯經(jīng)治/耐藥患者168周，未檢測到替諾福韋相關(guān)耐藥。另一項(xiàng)Gilead 106的研究則是對基線有阿德福韋酯相關(guān)耐藥變異的29例慢性乙肝患者的分析，結(jié)果證明基線時(shí)的阿德福韋耐藥變異并不影響替諾福韋的長期治療應(yīng)答，且治療時(shí)間長達(dá)168周，未檢測到替諾福韋相關(guān)耐藥。

附表1 慢性乙肝長期核苷（酸）類似物治療中纖維化和肝硬化的改善

眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，無論是初治還是經(jīng)治、青少年還是成人慢性乙肝患者，替諾福韋在各類慢性乙肝患者長期治療中，未檢測到相關(guān)耐藥。

3 常用核苷（酸）類似物治療慢乙肝患者耐受性對比

3.1 替諾福韋治療慢乙肝患者耐受性研究

3.1.1 研究背景 替諾福韋治療初治慢性乙肝患者的III期關(guān)鍵性臨床研究：選取102位HBeAg陰性患者，103位HBeAg陽性患者，入組患者按照2∶1的比例分別入組替諾福韋和阿德福韋酯。此研究為隨機(jī)雙盲研究，48周后開放標(biāo)簽，阿德福韋酯患者更換為替諾福韋進(jìn)行治療。研究觀察時(shí)間長達(dá)8年，這也是目前慢性乙肝口服抗病毒藥物觀察時(shí)間療效和耐受性觀察時(shí)間最長的研究。同時(shí)，本研究設(shè)計(jì)中在治療前，48周及240周時(shí)，共進(jìn)行3次肝活檢。共有348名患者在基線和240周都進(jìn)行了肝活檢，這也是慢性乙肝肝活檢病例數(shù)最大的研究，并且所有的組織學(xué)標(biāo)本由同一位病理學(xué)家閱片，而他對于活檢的時(shí)間并不知情，從而減少潛在偏倚。

3.1.2 研究結(jié)果 如附圖7，替諾福韋治療8年，HBV DNA抑制率維持強(qiáng)效。治療1年時(shí)，HBeAg陽性和陰性患者達(dá)到HBV DNA＜400拷貝/ml的比例分別為76%和93%，治療8年達(dá)到HBV DNA＜400拷貝/ml的患者比例為98%以上[9]，同時(shí)實(shí)現(xiàn)較高的血清學(xué)應(yīng)答，HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換率分別為47%和31%（附圖8），治療5年時(shí)，組織學(xué)改善的患者比例為87%（附圖9）。

3.2 常用核苷（酸）類似物組織學(xué)療效匯總 替諾福韋治療5年肝硬化/肝纖維化數(shù)據(jù)發(fā)表之后，美國著名肝病專家Anna Lok在2013年發(fā)表了對長期治療改善肝硬化的編者按，對5種核苷（酸）類似物治療中改善纖維化和肝硬化的研究做了評(píng)述。她認(rèn)為，替諾福韋肝硬化研究最具說服力，因?yàn)樗凶畲髽悠返慕M織學(xué)研究數(shù)據(jù)，且基線肝硬化患者的人數(shù)最多，為96人，這是之前的研究所不能比擬的（如附表1）[10]。結(jié)果顯示，替諾福韋長期治療耐受性良好。在對成人慢性乙肝和代償性肝病受試者臨床試驗(yàn)中治療期間出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行的總結(jié)中可以看到，102和103研究48周時(shí)出現(xiàn)惡心的受試者較多，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組9%，阿德福韋酯組3%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組5%以上受試者報(bào)告其他治療期間出現(xiàn)的不良事件包括：腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、鼻竇炎和背痛。替諾福韋治療8年：各項(xiàng)腎臟不良事件發(fā)生率為2.2%；從第4年開始，每年均通過DXA掃描對骨密度（BMD）進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，平均BMD（T評(píng)分）持續(xù)保持穩(wěn)定。

4 FDA妊娠用藥分級(jí)

FDA對HBV抗病毒藥物的妊娠用藥分級(jí)（如附表2）。此表總結(jié)了FDA對HBV抗病毒藥妊娠用藥分級(jí)以及相關(guān)描述。從A到X，生殖毒性逐漸增大。目前的OAV中，替諾福韋和替比夫定是B類，其他都是C類。干擾素是X類。

小結(jié)：替諾福韋治療慢乙肝的優(yōu)勢特點(diǎn)：權(quán)威指南推薦；0耐藥，適用人群廣；8年長期治療，耐受性佳；FDA妊娠用藥分級(jí)B類。由此可見，替諾福韋是目前可選核苷（酸）類似物治療慢乙肝患者的一線用藥。