吳玉婷　郭振輝　李永強(qiáng)　王雪妮　譚瑞星　張德明

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益生菌預(yù)防80歲以上老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究

吳玉婷郭振輝李永強(qiáng)王雪妮譚瑞星張德明

目的評(píng)估益生菌制劑對(duì)≥80歲的老年患者抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea, AAD)的預(yù)防作用。方法我們?cè)O(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)臨床研究,納入年齡≥80歲、入院后接受≥1種抗生素治療的患者,隨機(jī)分為2組。干預(yù)組在使用抗生素的同時(shí)予以酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片口服,對(duì)照組在使用抗生素時(shí)予以安慰劑口服。隨訪2月,觀察并比較2組AAD的發(fā)生情況。結(jié)果共計(jì)153例患者入組。干預(yù)組AAD的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(16.0% 比30.8%,P=0.031);干預(yù)組AAD發(fā)生達(dá)峰時(shí)間較對(duì)照組延遲;對(duì)照組出現(xiàn)AAD時(shí)臨床表現(xiàn)較干預(yù)組更重。結(jié)論酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片可降低≥80歲的老年患者AAD的發(fā)生率,減輕腹瀉癥狀,縮短病程。

老年人; 腹瀉; 抗生素相關(guān)性; 益生菌

由于抗生素使用的增加導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)發(fā)生率越來(lái)越高[1]，其主要危險(xiǎn)因素為年齡與住院。老年人由于基礎(chǔ)疾病多,合并感染時(shí)病情較重,抗生素的使用級(jí)別高,且多為聯(lián)合應(yīng)用,同時(shí)其腸道菌群老化,胃腸黏膜萎縮,因此成為AAD的高發(fā)人群。AAD可致腹瀉、電解質(zhì)紊亂、膿毒癥、感染性休克,甚至中毒性巨結(jié)腸的發(fā)生,需入住ICU,甚至引起死亡[2]。因此,AAD的治療得到越來(lái)越多人的關(guān)注。目前臨床上對(duì)AAD采用多種非抗生素策略,其中益生菌與抗生素同時(shí)給藥也被作為一種潛在的預(yù)防AAD的措施之一。本研究就應(yīng)用微生態(tài)制劑酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片預(yù)防≥80歲的老年人AAD的相關(guān)資料進(jìn)行分析,觀察其預(yù)防AAD的療效。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象納入2014年9月至2015年10月間我院老年呼吸科收治因感染入院的老年患者。入組條件:(1)年齡≥80歲;(2)近4周未使用抗生素;(3)入院后因病情需要使用抗生素,療程≥1周;排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因各種原因所致腹瀉或消化道出血患者;(2)經(jīng)我科再轉(zhuǎn)入ICU患者。所有患者均知情同意。

1.2研究方法入組老年患者采用隨機(jī)分配的方式進(jìn)入干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組患者在開始抗感染治療的同時(shí)予以口服酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡,惠州市九惠制藥有限公司),400 mg/次,3次/d,停用抗生素后繼續(xù)服用1周停藥。對(duì)照組給予安慰劑與抗生素治療。2組患者益生菌制劑與抗生素間隔2 h使用,溫水送服。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2001年衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clostridium difficile associated diarrhea，CDAD)診斷標(biāo)準(zhǔn):提取患者大便進(jìn)行AB毒素檢測(cè)明確診斷。

1.4觀察指標(biāo)觀察2組患者從接受抗生素至抗生素停用后8周內(nèi)AAD發(fā)生率、AAD的發(fā)生時(shí)間、病情嚴(yán)重程度(腹瀉次數(shù)、大便性狀、持續(xù)時(shí)間、電解質(zhì)紊亂例數(shù)、并發(fā)CDAD例數(shù))及藥物不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組一般情況比較共計(jì)153例患者納入本研究,其中干預(yù)組75例,年齡80～92歲,平均(85.67±4.36)歲;對(duì)照組78例,年齡81～93歲,平均(86.20± 5.21)歲。2組患者疾病史、治療靶標(biāo)、抗生素使用種類及治療療程比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.22組AAD發(fā)生情況的比較干預(yù)組與對(duì)照組AAD發(fā)生率分別為16.0%(12/75)和30.8%(24/78),2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.64,P=0.031)。

對(duì)AAD的發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分段分析發(fā)現(xiàn),對(duì)照組在使用抗生素早期即5 d內(nèi)AAD的發(fā)生率最高,達(dá)41.7%,而干預(yù)組AAD發(fā)生高峰時(shí)間較對(duì)照組延遲,在6～14 d達(dá)66.7%。雖然2組AAD出現(xiàn)的達(dá)峰時(shí)間有異,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.29,P=0.731)。見表2。

表1　2組一般資料比較(n)

表2　2組AAD發(fā)生率及不同時(shí)間段AAD發(fā)生率比較(n,%)

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.32組腹瀉嚴(yán)重程度比較2組腹瀉次數(shù)無(wú)明顯差異,每天約5～10次。但干預(yù)組大便多呈稀糊便(9例),少有蛋花樣便或水樣便(3例);對(duì)照組發(fā)生腹瀉時(shí)多為稀糊樣便,很快轉(zhuǎn)為蛋花樣或水樣便(22例)。2組均未出現(xiàn)膿血樣便。2組AAD持續(xù)時(shí)間比較,干預(yù)組短于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.719,P=0.0056)。病程中2組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率、發(fā)生CDAD病例數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表32組AAD患者腹瀉持續(xù)時(shí)間、電解質(zhì)紊亂及并發(fā)CDAD發(fā)生率的比較

組別腹瀉持續(xù)時(shí)間(x±s,d)電解質(zhì)紊亂(n,%)CDAD(n,%)對(duì)照組(n=78)9.79±4.9610(12.8)4(5.1)干預(yù)組(n=75)6.08±3.12*7(9.3)3(2.6)

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較干預(yù)組與對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

≥80歲的老年患者為AAD高發(fā)人群。一旦發(fā)生嚴(yán)重AAD,可導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂及腸功能衰竭,甚至引起多臟器功能衰竭,增加住院費(fèi)用及死亡率[3]。因此如何有效預(yù)防≥80歲老年患者AAD的發(fā)生,對(duì)于減少抗生素使用的并發(fā)癥及節(jié)約醫(yī)療資源有重要意義。

老年人與健康成年人相比, 病理生理情況復(fù)雜,多種因素導(dǎo)致其腸黏膜細(xì)胞增殖下降、萎縮、絨毛萎縮及腸道黏膜屏障破壞[4]。且腸道菌群的構(gòu)成和多樣性發(fā)生了很大的變化。研究發(fā)現(xiàn)，老年人糞便腸道菌群發(fā)生改變,雙岐桿菌和乳酸桿菌明顯減少,而腸球菌和產(chǎn)內(nèi)毒素的陰性桿菌數(shù)量明顯增加[5-7]。≥80歲老年人合并感染時(shí)病情較重,多采用聯(lián)合廣譜抗菌藥物治療。本研究中兩藥聯(lián)合治療占73.86%,使得脆弱的腸道微生態(tài)進(jìn)一步被破壞,需氧菌或者一些路過(guò)菌(如艱難梭狀芽孢桿菌)大量繁殖,需氧菌和厭氧菌的比例明顯失衡,因而更易發(fā)生AAD。本研究中對(duì)照組與干預(yù)組AAD發(fā)生率分別為 30.8%與16.0%,與文獻(xiàn)報(bào)道近似。

目前對(duì)益生菌制劑能否預(yù)防AAD發(fā)生存在一定的爭(zhēng)議。Song等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲、多中心的研究,來(lái)評(píng)估乳桿菌(Lacidofil?cap)能否預(yù)防成年患者AAD發(fā)生。該研究共計(jì)納入214例因呼吸道感染、需要接受抗生素治療的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用乳桿菌并未降低AAD的發(fā)病率(3.9% 比 7.2%,P=0.44),但是乳桿菌組報(bào)道排便頻率無(wú)改變的患者更多(48.5% 比 31.5%,P=0.01)。作者也分析了該研究的局限性,例如抗生素治療后僅隨訪了2周,而AAD在抗生素停用后2月亦可能發(fā)生,因此有些病例被漏診。Pozoni等[9]研究發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌并不能有效預(yù)防老年住院患者AAD的發(fā)生。但是近期多篇meta分析認(rèn)為預(yù)防性使用益生菌能減低AAD以及艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)的發(fā)生率[10-11]。Pattani等[10]共計(jì)納入16個(gè)臨床研究進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果提示:使用益生菌(乳酸桿菌為主)能明顯降低住院患者AAD(RR=0.61,95%CI:0.47～0.95)與CDI(RR=0.37,95%CI:0.22～0.61)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究為前瞻平行對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)干預(yù)組與對(duì)照組均出現(xiàn)AAD,但對(duì)照組AAD發(fā)生率高達(dá)30.8%,干預(yù)組僅16.0 %,干預(yù)組明顯低于對(duì)照組,2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而且對(duì)照組AAD發(fā)生時(shí)間多在應(yīng)用抗生素早期,即5 d內(nèi)發(fā)生,而干預(yù)組的發(fā)病高峰在6～14 d。在對(duì)2組發(fā)生AAD患者病情進(jìn)行仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn),對(duì)照組出現(xiàn)AAD時(shí)臨床表現(xiàn)較干預(yù)組更重。雖然2組腹瀉次數(shù)相近,但干預(yù)組大便性狀為稀糊便為主,給予口服補(bǔ)液鹽或靜脈補(bǔ)液預(yù)防脫水。重度腹瀉時(shí)予以停用抗生素、口服蒙脫石散、規(guī)范補(bǔ)液方案、及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡處理。因此2組都出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂病例,但發(fā)生率相近,無(wú)明顯差異。雖然對(duì)照組在AAD發(fā)生時(shí)予以積極處理并加用益生菌制劑,但其發(fā)生AAD持續(xù)時(shí)間仍較干預(yù)組明顯延長(zhǎng),說(shuō)明AAD的病程一旦啟動(dòng),付出的相關(guān)醫(yī)療服務(wù)更多,因此預(yù)防AAD的發(fā)生不容忽視。

CDAD是由艱難梭菌感染引起的AAD, 被認(rèn)為是危及生命的嚴(yán)重腹瀉,約占AAD的15%～39%[12]。在美國(guó)CDAD每年醫(yī)療費(fèi)用估計(jì)為30億美元,因此給醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[13]。值得關(guān)注的是,目前歐洲、美國(guó)、加拿大已有高毒性核糖型艱難梭菌027株報(bào)道[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組與對(duì)照組均有2例患者由大便AB毒素檢測(cè)證實(shí)為難辨梭狀桿菌感染,給予暫禁食、停用抗生素、口服益生菌、甲硝唑或萬(wàn)古霉素處理后治愈。雖然2組未出現(xiàn)因AAD直接導(dǎo)致死亡的病例,這可能與我們未收入轉(zhuǎn)入ICU的患者有關(guān),但住院時(shí)間明顯延長(zhǎng),其中最長(zhǎng)1例治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)45 d之久,大大增加了住院費(fèi)用。另外我們發(fā)現(xiàn)由于長(zhǎng)期臥床的≥80歲老年患者增多,反復(fù)抗生素使用不能避免,而發(fā)生過(guò)AAD的患者再發(fā)AAD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

本研究使用的微生態(tài)制劑為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片，是目前臨床最常用的益生菌,由酪酸梭菌、乳酸菌、糖化菌3種活菌組成的復(fù)方制劑。酪酸梭菌是新一代芽胞類微生態(tài)制劑,具有對(duì)胃酸、膽汁酸有更好的耐受、能較長(zhǎng)時(shí)間常溫保存,直接補(bǔ)充腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)[15]。目前認(rèn)為三聯(lián)活菌片通過(guò)以下機(jī)制來(lái)預(yù)防AAD:3種活菌在腸道內(nèi)有共生作用,能產(chǎn)生各種有機(jī)酸,如酪酸梭菌產(chǎn)生酪酸、醋酸、乳酸等,乳酸菌能產(chǎn)生乳酸,均能抑制有害菌生長(zhǎng),糖化菌產(chǎn)生淀粉糖化酶、蛋白分解酶可促進(jìn)消化,并使乳酸菌、雙岐桿菌增殖活化,能補(bǔ)充正常優(yōu)勢(shì)菌,糾正菌群失衡,從而使紊亂的腸道菌群正常化,修復(fù)腸道屏障。因此能預(yù)防和減少老年患者AAD的發(fā)生,減輕腹瀉癥狀,縮短病程。

綜上所述,雖然目前對(duì)于益生菌對(duì)AAD的預(yù)防效果存在一定的爭(zhēng)議,但是我們的研究觀察到采用益生菌制劑與抗生素同時(shí)使用能降低AAD發(fā)生率,同時(shí)減輕AAD癥狀,而且用法簡(jiǎn)單,服用方便,可以作為AAD預(yù)防措施應(yīng)用于臨床。另外要注意對(duì)高齡腹瀉患者積極進(jìn)行大便常規(guī)、菌群分析、AB毒素的檢測(cè),同時(shí)加強(qiáng)出入量的監(jiān)控,維持電解質(zhì)穩(wěn)定及酸堿平衡。

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Clinical effect of probiotics in preventing antibiotic-associated diarrhea in elderly patients aged 80 and over

WUYu-ting,LIYong-qiang,WANGXue-ni,TANRui-xing,ZHANGDe-ming.

DepartmentofElderlyRespiratory,HospitalofGuangzhoumilitaryCommandofPLA,Guangzhou510010,China；GUOZhen-hui.KeyLaboratoryofGeriatricandOrganFunctionSupportofGuangdongProvincial,Guangzhou510010,China

ObjectiveTo assess the efficacy of probiotics in preventing antibiotic-associated diarrhea(AAD) in patients aged 80 and over. MethodsA prospective, paralled group trial was performed, and patients aged ≥80, receiving one or more antibiotics were enrolled and randomly divided into two groups.Prevention group was treated with antibiotics and clostridium enterococcus triple viable tablets,and control group was treated with antibiotics and placebo. The incidence rate and severity of AAD was observed and compared between two groups. ResultsFrom September 2014 to October 2015,a total of 153 elderly patients with infection who had received antibiotics were randomized to two groups.The incidence rate of AAD in the prevention group was significantly lower than that in the control group(16.0% vs 30.8%,P=0.031). Duration of development of AAD in prevention group was later than that in control group. Clinical manifestations were more severe in the control group. ConclusionsSimultaneous use of clostridium enterococcus triple viable tablets can reduce the incidence of AAD,and alleviate the symptoms of diarrhea.

aged; diarrhea; antibiotic-associated diarrhea; probiotics

廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目科學(xué)研究專項(xiàng) (2014J4100033)

510010廣東省廣州市,中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年呼吸科(吳玉婷,李永強(qiáng),王雪妮,譚瑞星,張德明);510010廣東省廣州市,廣東省老年感染與器官功能支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(郭振輝)

張德明,Email: zdming2@sina.com

R 574

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.09.009

2015-11-14)