饒龍華　肖學(xué)琴　王繼峰　陳　君

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不同CRRT治療劑量對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者細(xì)胞因子清除及預(yù)后的影響

饒龍華肖學(xué)琴王繼峰陳君

目的：探討連續(xù)性血液濾過(guò)(CRRT)不同治療劑量對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者細(xì)胞因子清除及預(yù)后的影響。方法：選取2014年1月～2015年10月我院ICU收住院因嚴(yán)重膿毒癥患者行CRRT治療的80例患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為A組和B組，A組患者采用高劑量即濾出液劑量≥35 ml/(kg·h)治療，B組采用低劑量即濾出液量<35 ml/(kg·h)治療。治療前及CRRT治療48 h后采集血樣常規(guī)送檢獲得兩組患者血?dú)?、肝腎功能以及細(xì)胞因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等指標(biāo)，同時(shí)記錄慢性健康狀況評(píng)分(APACHE Ⅱ評(píng)分)情況。結(jié)果：CRRT治療48 h后，心率、乳酸、肌酐、尿素氮以及ALT和APACHE Ⅱ評(píng)分比較，A組的降低值高于B組；細(xì)胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α的降低值A(chǔ)組高于B組。兩組患者的28 d生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A組患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間少于B組患者。結(jié)論：嚴(yán)重膿毒癥患者CRRT能有效地清除細(xì)胞因子，減少機(jī)械通氣及ICU住院時(shí)間。

嚴(yán)重膿毒癥；細(xì)胞因子；預(yù)后doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.17.028

膿毒癥是臨床上常見的危重疾病，多由嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克以及大手術(shù)等誘發(fā)，伴有全身炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙。國(guó)內(nèi)報(bào)道的重癥膿毒癥病死率高達(dá)43.9%[1]，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為30～50%[2]。體內(nèi)炎癥介質(zhì)大量釋放而引起免疫失控，造成自身?yè)p害的炎癥反應(yīng)是嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[3]。除了抗感染、補(bǔ)液等治療手段，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)可以降低膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)、恢復(fù)免疫平衡狀態(tài)以及改善血管內(nèi)皮功能。研究顯示CRRT治療可以顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者的TNF-α，IL-6，IL-8，C3a等炎癥因子，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，提高存活率[4-6]，目前對(duì)于高劑量是否可以提高生存率存在爭(zhēng)議[7]。我科通過(guò)不同劑量CRRT治療前后嚴(yán)重膿毒癥患者感染指標(biāo)、細(xì)胞因子的變化，探討不同劑量濾出液對(duì)清除細(xì)胞因子的效果和預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月～2015年10月我院ICU收治的，因嚴(yán)重膿毒癥行CRRT治療的住院患者80例為研究對(duì)象。入組條件：(1)符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》關(guān)于嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)ICU主治及以上職稱醫(yī)師診斷。(2)年齡>18歲。(3)腎臟內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后診斷為急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)[3]，需要行CRRT治療且治療模式為CVVHF的住院患者。(4)家屬同意參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往患有慢性腎衰竭，需行常規(guī)透析治療者。(2)接受過(guò)腎移植術(shù)者以及長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者。(3)患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病者。隨機(jī)將80例患者分成A組和B組，A組43例患者采用濾出液劑量>35 ml/(kg·h)進(jìn)行治療，B組37例患者采用濾出液劑量≤35 ml/(kg·h)進(jìn)行治療。A組中男28例，女15例；平均年齡為(59.77±11.67)歲；重癥胰腺炎17例，肺部感染10例， 腹腔感染10例，其他6例。B組中男20例，女17例；平均年齡為(60.70±9.45)歲；重癥胰腺炎18例，肺部感染9例，腹腔感染7例，其他3例。兩組患者在性別、年齡、原發(fā)病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均給予常規(guī)治療，包括抗生素控制感染清除感染灶、營(yíng)養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)及酸堿平衡及控制血糖等。根據(jù)血?dú)夥治黾芭R床癥狀必要時(shí)行機(jī)械通氣治療。腎內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后12 h內(nèi)即開始CRRT治療，所有患者均在ICU行床邊CRRT治療，治療模式均為CVVHF，血流量100～180 ml/min，濾器包括聚砜膜和AN69膜。血管通路為中心靜脈留置導(dǎo)管，包括股靜脈、頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈，置換液為某醫(yī)院配方[8]。抗凝方法包括普通肝素、低分子肝素和枸櫞酸抗凝。濾出液劑量=置換液量+超濾量。A組濾出液劑量>35 ml(kg·h)，B組濾出液劑量≤35 ml(kg·h)。

1.2.2標(biāo)本采集CRRT治療前和治療后48 h從患者動(dòng)脈端抽取動(dòng)脈血10 ml，5 ml送我院檢驗(yàn)科用于血常規(guī)、血?dú)狻⒏文I功能等常規(guī)檢測(cè)，另外5 ml動(dòng)脈血冰盒送中心實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)3000 r/min離心15 min后取上清液，置于-80 ℃冰箱保存。統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等細(xì)胞因子。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄CRRT治療前及治療48 h后的心率、平均動(dòng)脈血壓、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、APACHE Ⅱ評(píng)分等數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析和t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者治療前后生命體征各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)、炎癥因素及APACHE Ⅱ評(píng)分比較(表1)

表1　兩組患者治療前后生命體征、檢驗(yàn)指標(biāo)及炎癥因子及APACHE Ⅱ評(píng)分比較±s)

2.2兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較(表2)

表2　兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較

注：1)為t值，2)為u值

3　討　論

膿毒癥是臨床常見危急重癥，易誘發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)，是ICU導(dǎo)致患者死亡的重要原因[7]。體內(nèi)炎癥介質(zhì)大量釋放而引起免疫失控在膿毒癥病情發(fā)展過(guò)程發(fā)揮了重要作用，研究顯示，CRRT可以調(diào)整機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，消除間質(zhì)水腫，改善微循環(huán)和細(xì)胞攝氧能力，同時(shí)調(diào)整電解質(zhì)紊亂和清除膿毒癥相關(guān)的炎癥介質(zhì)如TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，阻斷炎癥反應(yīng)放大，恢復(fù)患者的免疫平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，改善血流動(dòng)力學(xué)等，其在治療膿毒癥方面應(yīng)用的越來(lái)越廣泛[9]。

結(jié)果顯示，48 h CRRT單次治療后患者的乳酸、肌酐、尿酸氮和ALT以及AST的檢驗(yàn)數(shù)值均較治療前有明顯降低，提示CRRT治療的CVVHF模式對(duì)小分子溶質(zhì)、代謝產(chǎn)物的清除具有較好清除效果。有文獻(xiàn)證實(shí)，乳酸水平可作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，早期有效地清除血乳酸可以改善組織細(xì)胞灌注和氧合[10]，本結(jié)果顯示A組患者治療后pH升高值以及乳酸降低值均高于B組患者，提示高濾出液劑量CVVHF治療對(duì)改善酸中毒和組織灌注、提高細(xì)胞氧合優(yōu)于低濾出液劑量治療模式。膿毒癥休克時(shí)伴有嚴(yán)重的感染以及炎癥因子的大量釋放，常規(guī)給予積極抗感染、液體復(fù)蘇、多器官功能支持治療等。在炎性因子“瀑布效應(yīng)”的影響下，繼續(xù)對(duì)器官功能造成損害，同時(shí)治療使用多種藥物，均引起嚴(yán)重的肝腎功能損傷[11]。結(jié)果顯示高濾出液劑量治療對(duì)于肝腎功能的改善優(yōu)于低濾出液劑量治療模式，高劑量患者治療后肌酐、尿素氮、ALT和AST的降低水平均明顯高于低劑量組。本次研究結(jié)果顯示CVVHF治療對(duì)患者的體溫也有顯著的改善，考慮原因可能除了是治療本身的作用之外，還與CVVHF 治療時(shí)置換液溫度的設(shè)定產(chǎn)生一定的物理降溫效果相關(guān)。

急性炎癥應(yīng)答過(guò)程的細(xì)胞因子主要由激活的淋巴細(xì)胞及單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，研究顯示TNF-α是膿毒癥導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)失控性釋放的關(guān)鍵性促進(jìn)因子，IL-1可以能增加TNF-α對(duì)機(jī)體的損害作用，而IL-10是重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子和抗炎介質(zhì)。疾病的轉(zhuǎn)歸主要取決于免疫的平衡狀態(tài)，免疫過(guò)度或者抑制均有嚴(yán)重?fù)p害[12]。本次研究結(jié)果顯示CRRT治療48 h后，兩組患者的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α水平均較之前降低，提示CRRT治療對(duì)清除炎癥介質(zhì)具有良好效果，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致[13]。而IL-10指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此提示高劑量治療較低劑量治療模式，對(duì)于清除炎癥因子，恢復(fù)免疫平衡具有良好效果。

治療結(jié)束后患者的APACHEⅡ評(píng)分較治療前有顯著改善，這可能與電解質(zhì)平衡、氧合改善以及炎癥介質(zhì)的大量清除有關(guān)。高劑量組患者的機(jī)械通氣時(shí)間以及ICU住院時(shí)間明顯低于低劑量組。國(guó)外的一項(xiàng)研究與本次研究結(jié)果一致[14]。提示膿毒癥治療效果主要取決于原發(fā)病的治療，CRRT可以延緩病情進(jìn)展，穩(wěn)定免疫狀態(tài)，對(duì)于減輕疾病嚴(yán)重程度以及加速疾病轉(zhuǎn)歸具有良好的效果。

綜上所述，在膿毒血休克的患者中，CVVHF可以糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、清除代謝產(chǎn)物以及炎癥因子。高濾出液劑量的治療模式與低濾出液劑量相比，在降低疾病嚴(yán)重程度、加速疾病轉(zhuǎn)歸、減低ICU住院時(shí)間等方面具有較大優(yōu)勢(shì)。

[1]林瑾，劉培，莊海舟，等.重癥監(jiān)護(hù)病房419例重度膿毒癥患者的臨床分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2014,26(3):171-174.

[2]Rhodes A,Phillips G,Beale R,et al.The Surviving Sepsis Campaign bundles and outcome:results from the International Multicentre Prevalence Study on Sepsis (the IMPreSS study)[J].Intensive Care Med,2015,41(9):1620-1628.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(6):557-581.

[4]郭蕾，陳建時(shí)，戴凌燕，等.持續(xù)血液濾過(guò)治療膿毒血癥患者急性腎衰竭臨床療效[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(13):3250-3252.

[5]Honore PM,Jacobs R,Joannes-Boyau O,et al.Newly designed CRRT membranes for sepsis and SIRS--a pragmatic approach for bedside intensivists summarizing the more recent advances:a systematic structured review[J].ASAIO J,2013,59(2):99-106.

[6]Honore PM,Jacobs R,Hendrickx I,et al.Prevention and treatment of sepsis-induced acute kidney injury:an update[J].Ann Intensive Care,2015,5(1):51.

[7]劉瑞金，嚴(yán)靜，于凱江.《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》的產(chǎn)生及新舊指南比較[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2015，27(9):705-708.

[8]龔德華，季大璽.個(gè)體化透析液配方的臨床應(yīng)用[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2009,18(1):76-80.

[9]張慶紅，姚詠明.嚴(yán)重膿毒癥與免疫功能障礙[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2014,35(2):18-22, 27.

[10]王長(zhǎng)遠(yuǎn)，秦儉.NT-proBNP和乳酸對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].疑難病雜志，2012,11(11):871-872.

[11]Frieri M,Kumar K,Boutin A.Review:Immunology of sinusitis, trauma, asthma, and sepsis[J].Allergy Rhinol (Providence),2015,6(3):205-214.

[12]Lv S,Han M,Yi R,et al.Anti-TNF-alpha therapy for patients with sepsis:a systematic meta-analysis[J].Int J Clin Pract,2014,68(4):520-528.

[13]樊銳，曹平，朱一川.不同時(shí)效CRRT對(duì)膿毒癥誘發(fā)MODS患者的細(xì)胞因子及預(yù)后的影響[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2014，16(5):740-741.

[14]Joannes-Boyau O,Honore PM,Perez P,et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial[J].Intensive Care Med,2013,39(9):1535-1546.

(本文編輯劉學(xué)英)

Influence of different CRRT therapeutic doses on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients

RAO Long-hua,XIAO Xue-qin,WANG Ji-feng

(Xiangyang Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Xiangyang441000)

CHEN Jun

(Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou510280)

Objective:To explore the influence of different therapeutic doses of continuous renal replacement therapy (CRRT) on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients.Methods:Selected 80 inpatients receiving CRRT for severe sepsis in ICU of our hospital from January 2014 to October 2015 as research objects, randomly divided them into group A and group B. Group A patients adopted treatment of high dose referring to percolate dose ≥35 ml/(kg·h), while group B adopted treatment of low dose referring to percolate dose ≤35 ml/(kg·h). Before the treatment and 48 hours after the treatment, collected blood sample for routine examination, obtained indicators of blood gas, hepatic and renal function and cytokines IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α of patients in the two groups, and simultaneously recorded chronic health condition score (APACHE Ⅱscore) condition.Results:Compared the heart rate, lactic acid, creatinine, urea nitrogen, ALT and APACHE Ⅱscores 48 hours after CRRT, the reduced value of group A was higher than that of group B; the reduced values of cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α of group A were higher than those of group B. The difference in 28 d survival rates of patients in the two groups was of no statistical significance, but the mechanical ventilation time and ICU stay of group A were shorter than those of group B.Conclusion:CRRT on severe sepsis patients can effectively clear cytokines, and shorten mechanical ventilation and ICU stay.

Severe sepsis;Cytokine;Prognosis

441000襄陽(yáng)市湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)醫(yī)院(饒龍華，肖學(xué)琴，王繼峰)，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院(陳君)

饒龍華：女，本科，主管護(hù)師

陳君

2016-02-19)