朱燕亭　劉璐　蔣昊翔　兀小娟　宋旸　楊嵐　李滿祥

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·論著·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期血漿脂聯(lián)素的變化

朱燕亭劉璐蔣昊翔兀小娟宋旸楊嵐李滿祥

目的探討血漿脂聯(lián)素(ADPN)在慢性阻塞性肺疾病急性加重期和臨床緩解期的變化及其臨床意義。方法選擇西安交通大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科2012年12月至2014年4月期間收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者44例，入院后予以吸氧、抗感染、化痰及平喘等常規(guī)治療。比較治療前后血漿ADPN的變化，并探討其與體重指數、肺功能、吸煙狀態(tài)的相關性。結果慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血漿ADPN水平較臨床緩解期顯著增高(P=0.005)；血漿ADPN水平與體重指數顯著負相關(P<0.01)；與肺功能指標FEV1/FVC及FEV1%無顯著相關性(P>0.05)；與吸煙狀態(tài)密切相關，長期持續(xù)吸煙患者血漿ADPN水平高于非吸煙組患者(P<0.05)。結論ADPN在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，且可作為評價慢性阻塞性肺疾病患者系統(tǒng)炎癥程度的血清學指標；可在一定程度上反映慢性阻塞性肺疾病患者的營養(yǎng)狀況。

肺疾病，慢性阻塞性；急性加重；脂聯(lián)素；血清學指標

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，且其發(fā)病率和致死率均較高[1-2]。COPD病因目前認為與香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒刺激肺部引起異常炎癥反應有關[3]。香煙煙霧等刺激引起肺部氧化應激增加，促進白介素(interleukin, IL-8)、腫瘤壞死因子(tumour necrosisfactor, TNF-α)等細胞因子的釋放，導致氣道慢性炎癥的產生；此外中性粒細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等炎性細胞的活化和聚集亦參與了COPD的發(fā)生與發(fā)展[4-6]。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是指在疾病的過程中，短期內咳嗽、咳痰、氣短等臨床癥狀突然出現(xiàn)或加重。反復急性加重可使疾病的病死率及經濟負擔明顯增加，并可使肺功能加速下降[7-8]。有研究證實AECOPD患者全身及氣道炎癥反應增加，多種炎性標記物的表達如IL-6、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)等也較穩(wěn)定期明顯增加[8]。

脂聯(lián)素(adiponectin, ADPN)是具有多種生物學效應的細胞因子，主要由脂肪細胞分泌，參與調節(jié)物質代謝、胰島素抵抗、炎癥反應等[10-12]。有研究顯示ADPN通過減少炎性細胞因子如白介素-6(interleukin, IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)的分泌及增加抗炎物質的表達來發(fā)揮抗炎癥反應和免疫調節(jié)作用[13-15]。此外，多項研究證實ADPN與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關[16-21]。但該血清學指標在AECOPD時的表達水平、其與COPD患者營養(yǎng)狀況、COPD嚴重程度的關系及吸煙等危險因素對該指標的影響尚未明確。本研究通過檢測AECOPD治療前后血漿ADPN的水平，并探討其與體重指數(body mass index, BMI)、肺功能指標、吸煙狀態(tài)的關系，旨在為評估COPD病情發(fā)展、嚴重程度提供新線索。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年12月至2014年4月期間我院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治的AECOPD患者44例，其中男性35例，平均年齡(66.74±8.37)歲，女性9例，平均年齡(70.00±5.64)歲。診斷均符合2007年中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的COPD診斷標準。慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)中AECOPD定義為患者呼吸系統(tǒng)癥狀(咳嗽、咳痰、氣短等)惡化(超出日常變化范圍)，并需改變日常基礎用藥。經住院予以常規(guī)對癥支持治療，上述癥狀較前明顯好轉，肺部陽性體征基本消失，血常規(guī)等檢查指標大致恢復正常定義為COPD臨床緩解期。本實驗遵循西安交通大學醫(yī)學院倫理學委員會的標準并得到該委員會的批準。所有研究對象均知情同意，相互之間均無血緣關系，排除嚴重的腦、腎、內分泌、腫瘤以及自身免疫系統(tǒng)疾病，近期均無外科手術史且未使用各種免疫調節(jié)劑、糖皮質激素等。

二、 研究方法

1. 標本采集: 所有研究對象共采血2次，分別為入院后24 h內及臨床緩解后(即對癥治療10 d后)，均抽取晨起空腹靜脈血樣本，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管，采血后60 min內離心(以離心半徑8 cm，1 000 r/min 離心 15 min)，取上清置于-80 ℃冰箱內保存待測。

2. 脂聯(lián)素測定: 采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心Elisa法測定血清脂聯(lián)素水平(Human ADPN)，試劑盒由上海朗卡生物技術有限公司提供，最低檢測濃度小于 0.1 μg/ml，試驗過程嚴格按照說明書操作。

3. 血氣分析: 所有研究對象均于入院當天在橈動脈抽取動脈血行血氣分析檢查，部分病情嚴重者在吸氧條件下抽取，用RADIOMETER ABL800多參數血氣分析儀進行檢測。

4. 肺功能測定: 所有研究對象均于臨床緩解后(即對癥治療10 d后)行肺功能檢查(儀型號：MasterScreen，德國)，測定第1 s用力呼氣量占預計值百分比(FEV1/預計值%)、肺活量占預計值百分比(FVC/預計值%)、FEV1/FVC%等。

三、統(tǒng)計學方法

結　　果

一、研究對象基線資料

44例AECOPD患者中男性35例，女性9例，平均年齡(67.3±8.1)歲。所有患者基線資料見表1。

表1　研究對象基線資料

注：BMI：體重指數；FEV1：第1秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量；PaO2：動脈血氧分壓；1 mmHg=0.133 kPa

二、AECOPD治療前后的ADPN水平

AECOPD患者治療前血漿ADPN水平為(11.17±4.40)μg/ml，其中女性(13.53±1.00)μg/ml，男性(10.61±4.70)μg/ml(P=0.029)。住院平均治療(10.42±4.21)d后臨床癥狀緩解，血漿ADPN水平降至(8.58±3.76)μg/ml(P=0.005)，其中女性(10.15±2.32)μg/ml，男性(7.98±4.15)μg/ml(P=0.085)，見表2。

表2　AECOPD患者治療前后血漿ADPN水平

注：ADPN：脂聯(lián)素；Acute exacerbation：急性加重期；Convalescence：臨床緩解期

三、AECOPD患者血漿ADPN與BMI的關系

AECOPD患者血漿ADPN與反應機體營養(yǎng)狀況指標 BMI呈負相關(r=-0.469，P=0.003)，見圖1。

圖1AECOPD患者血漿ADPN與BMI的相關分析

四、COPD患者ADPN與肺功能的關系

患者臨床緩解后，進行肺功能檢查，相關性分析顯示血漿ADPN水平與肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%及RV/TLC無顯著相關性(P>0.05)，見表3。根據肺功能檢測結果，對COPD患者病情進行分度，其中輕度： FEV1/預計值( %)≥80%；中度：50%≤FEV1/預計值(%)<80%；重度：30%≤FEV1/預計值(%)<50%；極重度：FEV1/預計值(%)<30%。ADPN水平與COPD嚴重程度的比較，各組間ADPN水平差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034)，見表4。其中輕度、中度COPD組的ADPN水平明顯低于極重度組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007；0.039)。

表3　血漿ADPN水平與COPD患者BMI和肺功能指標的

注：FEV1/FVC：第一秒用力呼氣量占肺活量百分比；FEV1%：第一秒用力呼氣量占預計值百分比；RV/TLC：殘氣量占肺總量的百分比

表4　COPD嚴重程度對ADPN水平的影響

注：ADPN：脂聯(lián)素

五、AECOPD患者ADPN水平與吸煙狀態(tài)的關系

按照吸煙史將研究對象分為三組：非吸煙患者15例，已戒煙(戒煙至少1年)9例，持續(xù)吸煙20例。三組患者治療前后血漿ADPN水平無顯著差異(P>0.05)，見表5，但非吸煙組患者經治療臨床緩解后血漿ADPN水平低于持續(xù)吸煙組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。

討　　論

AECOPD時大量炎性細胞在氣道聚集，釋放多種炎性介質導致氣道炎癥進一步加重，大量炎性介質釋放入血引起系統(tǒng)性炎癥惡化[22-25]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血漿ADPN水平較臨床緩解期升高(P<0.05)，與Xie和Krommidas的研究結果一致[21,26]。Xie等[26]的研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血漿ADPN水平是痰液中的2.85倍，穩(wěn)定期COPD患者其血漿濃度為痰液的3.03倍。因此，ADPN可作為一種新型血清學指標，反映COPD系統(tǒng)炎癥反應的程度。 AECOPD患者血漿ADPN水平增高可能是由于炎癥因子刺激脂肪細胞合成并釋放大量ADPN。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)女性AECOPD患者血漿ADPN水平高于男性，這可能與女性患者體脂水平較高有關。

表5　吸煙對血漿ADPN水平的影響

注：Acute exacerbation急性加重期；Convalescence 臨床緩解期

ADPN作為一種細胞因子，參與了COPD的炎癥反應網絡。COPD患者血漿ADPN水平較正常人顯著增高[18,20,27]。研究證實ADPN具有抗炎和抑制肺氣腫發(fā)生的生物學功能[28-30]，本研究進一步證實AECOPD患者血漿ADPN較臨床緩解期增高。提示ADPN在COPD及AECOPD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著一定的作用。AECOPD時，炎癥反應進一步增強、炎性細胞及炎性介質增多，導致反應性血漿ADPN增高，發(fā)揮抗炎及保護肺功能的作用，然而其保護性作用仍不足以抵抗炎性介質的致炎作用，其確切作用機理尚待進一步研究。

COPD患者24%～60%合并有營養(yǎng)不良[25]。COPD伴營養(yǎng)不良使患者的免疫功能和呼吸肌力量減低，肺功能和生活質量下降，急性加重次數、呼吸衰竭發(fā)生率和病死率增加[31-32]。BMI是反映機體營養(yǎng)狀況的主要指標。本研究顯示AECOPD患者血漿ADPN水平與BMI呈負相關，與Tomoda和Yazdani的研究結果一致[18，33]。提示COPD患者血漿ADPN水平可能與機體的營養(yǎng)狀況存在密切關系。臨床可依據血漿ADPN水平，并結合其他營養(yǎng)指標如皮脂厚度、血漿白蛋白和轉鐵蛋白、外周血淋巴細胞等來衡量COPD患者的營養(yǎng)狀況。

AECOPD經治療臨床緩解后行肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)血漿ADPN水平與肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%預計值及RV/TLC等之間無明顯的相關性，但亞組研究發(fā)現(xiàn)極重度COPD患者血漿ADPN水平高于輕度及中度患者，差異有統(tǒng)計學意義，故尚不能完全明確ADPN與COPD病情嚴重程度的關系。有研究發(fā)現(xiàn)ADPN基因缺陷型小鼠更易產生肺氣腫[28]；另一研究也顯示血漿ADPN水平與RV%預計值呈顯著正相關[18]，提示血漿ADPN水平可能與肺過度充氣有關。

吸煙是COPD的首要危險因素，香煙煙霧刺激引起肺部氧化應激增加，導致氣道慢性炎癥，是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理機制。本研究發(fā)現(xiàn)在臨床緩解期持續(xù)吸煙的COPD患者血漿ADPN水平高于非吸煙組患者。提示吸煙可能加重氣道炎癥反應，促進機體ADPN的合成與釋放。但其具體的作用機制有待進一步研究。

本研究因條件所限僅檢測了AECOPD治療前后血漿ADPN水平，未檢測AECOPD治療后4周趨于穩(wěn)定期的水平；此外，本研究僅分析了血漿ADPN與BMI的相關性，未與其他營養(yǎng)指標進行相關性的分析，故血漿ADPN評估COPD患者營養(yǎng)狀況的依據尚待進一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血漿ADPN水平較臨床緩解期顯著增高；血漿ADPN水平與BMI顯著負相關；并與吸煙狀態(tài)存在密切關系，長期持續(xù)吸煙患者血漿ADPN水平增高。這些結果提示，ADPN可作為COPD急性發(fā)作的炎性標志物，且可評價COPD患者系統(tǒng)炎癥的程度；亦可在一定程度上反映COPD患者的營養(yǎng)狀況。

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(本文編輯：黃紅稷)

朱燕亭，劉璐，蔣昊翔，等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期血漿脂聯(lián)素的變化[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 386-390.

Changes of plasma adiponectin and its clinical significance during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

ZhuYanting,LiuLu,JiangHaoxiang,WuXiaojuan,SongYang,YangLan,LiManxiang.

InstitutionofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospital,Xi'anJiaotongUniversity,Xi′an710061,China

LiManxiang,Email:manxiangli@hotmail.com

ObjectiveTo examine the changes of plasma levels of adiponectin (ADPN) in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) before and after effective treatment, and to explore the correlation between ADPN level and clinical characteristics. MethodsA total of 44 patients with AECOPD were enrolled in the study from December 2012 to April 2014 and given effective treatments including continuous low flow oxygen, antibiotics, antitussive, expectorant, antiasthma and other conventional treatments. Plasma level of ADPN was measured in patients with AECOPD and convalescence phase of COPD. The correlations were determined between ADPN level and body mass index, pulmonary function, smoking status. ResultsThe plasma concentrations of ADPN in AECOPD was significantly higher than that in its convalescence phase (P=0.005), and was significantly negatively correlated with BMI(P<0.01). However, the correlation between plasma ADPN level and pulmonary function (FEV1/FVC and FEV1%) was not significant (P>0.05). The plasma concentration of ADPN in COPD patients with continued smoking was higher than that of COPD patients with non-smoking (P<0.05). Conclusionsadiponectin, a new serum biomarker, plays an important role in the pathogenesis of AECOPD, which could estimate the extent of systemic inflammation of COPD, and also may reflect the nutritional status of COPD patients.

Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbations;Adiponectin;Serum biomarker

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.007

國家自然科學基金資助項目(81330002)

710061 西安，西安交通大學第一附屬醫(yī)院

呼吸與危重癥醫(yī)學科

李滿祥，Email: manxiangli@hotmail.com

R563

A

2015-06-23)