金福軍　曾川　張獻全

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·論著·

全腦放療聯(lián)合靶向藥物與單獨全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效及安全性的Meta分析

金福軍曾川張獻全

目的采用Meta分析比較全腦放療(WBRT)聯(lián)合靶向藥物與單用WBRT在非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者治療中的療效和安全性。方法計算機檢索Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)WBRT聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的文獻，檢索時間均從建庫至2016年5月。通過紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對文獻進行質(zhì)量評價，采用優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間合并效應(yīng)量，采用RevMan5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果最終納入15篇研究文獻，共計1 084例患者。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組疾病控制率(OR: 3.09，95% CI 2.11～4.54，P<0.00001)、1年生存率(OR: 2.55，95%CI1.84～3.54，P<0.00001)均高于單純放療組，差異具有明顯統(tǒng)計學意義；安全性方面，聯(lián)合治療組皮疹發(fā)生率高于單純放療組(OR: 9.10，95%CI2.89～28.66，P=0.0002)，但均屬于Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后可緩解，其余不良反應(yīng)如腹瀉、惡心嘔吐、乏力、骨髓抑制、呼吸困難兩組比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論WBRT聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤明顯優(yōu)于單純WBRT放療，不良反應(yīng)亦無明顯增加。

非小細胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；放療；靶向治療；Meta分析

據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病率與病死率均呈上升趨勢，位居全球癌癥病死率的首位，其病理類型包括小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) ，其中NSCLC占80%以上[1-2]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC最常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達30%[3]，也是晚期肺癌患者死亡的常見原因，而表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。目前針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的處理主要以全腦放療(whole brain riadiotherapy，WBRT)為主，但其療效仍不理想。近年來，表皮生長因子受體抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)在晚期NSCLC中的應(yīng)用逐漸增多，尤其是對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者。一些研究顯示EGFR-TKI聯(lián)合放療顯示出較好的療效，但另一些研究顯示其療效及安全性較差，結(jié)論尚存在爭議[5-7]。本研究旨在通過Meta分析的方法比較WBRT 聯(lián)合靶向藥物與單用WBRT治療NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的療效與安全性。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

納入標準：①研究對象均為病理組織學和影像學明確診斷的晚期NSCLC患者；②CT或核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等影像學證實有腦轉(zhuǎn)移瘤的存在；③研究對象體能狀況(ECOG)評分≤3分；④文章提供的數(shù)據(jù)清晰明確，能夠直接獲取或計算出優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)；⑤文獻語種為英文或中文文獻。排除標準：①與本研究主題無關(guān)的文獻；②病例報告、個案報道、會議摘要、文獻綜述、動物性實驗；③通過各種方法均無法獲取全文或提供數(shù)據(jù)不足的文獻；④除中英文以外的其他語種文獻。

二、文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)放療聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者相關(guān)的文章。各數(shù)據(jù)庫均采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索，檢索時間均從建庫至2016年5月。英文檢索詞包括“l(fā)ung cancer”、“whole brain radiotherapy”、“EGFR-TKI”；中文檢索詞包括“肺癌”、“全腦放療”、“靶向治療”。 此外，同時手工檢索美國臨床腫瘤學會(ASCO)中的會議論文或摘要以及文獻中出現(xiàn)過的通過上述文獻檢索沒有發(fā)現(xiàn)的其他文章。

三、文獻資料提取

由2名研究者按照標準的數(shù)據(jù)提取形式獨立閱讀文獻并提取資料，當意見分歧時，增加1名研究人員，經(jīng)討論協(xié)商達成一致性意見。每項研究提取的信息包括：①一般資料：第一作者姓名、文獻發(fā)表日期及作者所在國家；②文獻特征：實驗組、對照組病例數(shù)、中位年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標。當無法從文獻獲取某些關(guān)鍵信息時，通過郵件與通訊作者聯(lián)系，若仍無法獲取相應(yīng)數(shù)據(jù)，則記錄為“not report”。

四、文獻質(zhì)量評價

文獻的質(zhì)量評價標準主要參照隊列研究的標準評價方法即紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale, NOS),該量表評價內(nèi)容包括患者的選擇(selection)，研究的可比性(comparability)和結(jié)局(outcome)，分數(shù)分布從0到9[8-9]。在該研究中，將得分為5分或更高的研究認定為較高質(zhì)量文獻并納入。文獻質(zhì)量評價由兩名研究者獨立評價, 若評價結(jié)果不一致者，經(jīng)討論協(xié)商決定。

五、統(tǒng)計學分析

本研究的主要終點指標為疾病控制率(disease control rate, DCR)和1年生存率。采用1.1版實體瘤治療療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)評價治療效果。主要包括“完全緩解(complete response, CR)”、“部分緩解(partial response, PR)”、“疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)”及“疾病進展(progress disease, PD)”。定義DCR=CR+PR+SD，OR及其95%CI用來計算合并效應(yīng)量。

各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，取檢驗界值α=0.1。首先采用固定效應(yīng)模型合并各組OR值。若固定效應(yīng)模型下異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示P≤0.1或I2≥50%，提示各研究間存在明顯的統(tǒng)計學異質(zhì)性，則換用隨機效應(yīng)模型，同時進行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2 軟件進行數(shù)據(jù)分析。

結(jié)　　果

一、文獻篩選結(jié)果

普通投票方法可以分為均等投票和賦權(quán)投票兩類，賦權(quán)投票是給投票專家賦予不同權(quán)重，均等投票則是以相同權(quán)重進行投票。根據(jù)應(yīng)用背景需求，按投票原則又可以分為一票否決，一致表決，大數(shù)原則和閥值表決等[35]。對于回歸問題，可以通過平均值，加權(quán)求和，中位數(shù)，最大數(shù)等方式進行整合[37]。

初檢共獲得266篇文獻，通過方法學部分所制定的檢索詞及數(shù)據(jù)庫逐層篩選，最終納入文獻15篇[5-7,10-21],其中中文文獻8篇，英文文獻7篇。均為回顧性研究，共包括1 084例晚期NSCLC患者，見圖1。

圖1文獻檢索流程圖

二、納入研究的基本特征

所納入的15篇文獻均為近5年內(nèi)的研究。實驗組采用全腦放療聯(lián)合吉非替尼或埃羅替尼，對照組采用單純?nèi)X放療，有3篇研究未報告患者中位年齡。12篇研究報告了DCR數(shù)據(jù)，3篇研究僅報告了1年生存率相關(guān)數(shù)據(jù)，另有3篇文獻僅報告了DCR數(shù)據(jù)，見表1。

三、方法學質(zhì)量評價

方法學質(zhì)量評分結(jié)果，見表1。所納入的15篇文獻質(zhì)量評分有6篇為8分，4篇為7分，5篇為6分，表明所納入研究的質(zhì)量較好。

四、統(tǒng)計分析結(jié)果

1. DCR： NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者WBRT+TKI與單純放療之間DCR的比較匯總分析結(jié)果如圖2所示。共12篇文獻報道了相應(yīng)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗提示(χ2=4.86,P=0.94，I2=0%)，說明納入研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：全腦放療+EGFR-TKI治療組(n=418)的DCR明顯高于對單純?nèi)X放療組(n=494)，差異具有統(tǒng)計學意義(OR: 3.09，95%CI2.11～4.54，P<0.00001)。

2. 1年期生存率： 1年期生存率的比較匯總分析如圖3所示。 共11篇文獻 (n=744) 報道了相應(yīng)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示(χ2=8.58，P=0.57，I2=0%)，說明各納入研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示：全腦放療EGFR-TKI治療組(n=363)的1年生存率明顯高于對單純?nèi)X放療組(n=381)，差異具有統(tǒng)計學意義(OR: 2.55，95%CI1.84～3.54，P<0.00001)。

表1　納入研究的基本特征

注：NR：無報道,OS: 總存活率,RR:反應(yīng)率

圖2非小細胞腦轉(zhuǎn)移患者放療+ EGFR-TKI與單純放療之間DCR的比較

圖3 非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者放療+EGFR-TKI與單純放療之間1年生存率的比較

3. 不良反應(yīng)： 如圖4所示，共12篇文獻報道了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，結(jié)果提示：對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，與單純放療相比，放療+EGFR-TKI聯(lián)合治療可增加皮疹的發(fā)生率(P=0.0002)。而兩組在惡心嘔吐、腹瀉、乏力、骨髓抑制、呼吸困難方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

4. 發(fā)表性偏倚：以兩組患者DCR指標繪制倒漏斗圖。如圖5所示，倒漏斗圖基本對稱， 說明納入研究間不存在明顯的發(fā)表性偏倚。

討　　論

本研究結(jié)果顯示，WBRT聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的DCR(OR: 3.09，95%CI2.11～4.54，P<0.00001)及1年期生存率(OR: 2.55，95%CI1.84～3.54，P<0.00001)明顯高于單純WBRT。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療組可增加皮疹的發(fā)生率(P=0.0002)， 其余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間無明顯差異?？梢奧BRT聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移是一種相對安全有效的方法，能明顯延長患者1年期生存率，改善生活質(zhì)量。

EGFR-TKI 是小分子的藥物，有較好的脂水分配系數(shù)使其具有高滲透性，更易吸收至血腦屏障。研究證實，腦轉(zhuǎn)移后正常血腦屏障遭到破壞以及全腦放射治療時血腦屏障血管水腫使血管內(nèi)皮細胞間距拉大，使血腦屏障通透性增加，從而使腦內(nèi)EGFR-TIK 濃度增加[22]。Broniseer 等[23]報道厄洛替尼及其代謝產(chǎn)物在服藥第8、34 天時其血漿濃度分別為 30 365、2 527 ng·h-1·ml-1，腦脊液濃度分別為2 129、240 ng·h-1·ml-1，血腦屏障穿透性分別約為 7%、9%。現(xiàn)已有多項研究表明 EGFR-TIK 具有放射治療增敏作用，其主要機制是可能通過促進腫瘤細胞凋亡，引起腫瘤細胞周期再分布和抑制放射性損傷修復(fù)等多種途徑發(fā)揮放射增敏作用[24-25]。

圖4非小細胞腦轉(zhuǎn)移患者放療+EGFR-TKI與單純放療之間不良反應(yīng)情況的比較

圖5發(fā)表性偏倚檢測漏斗圖

當出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，患者的正常血腦屏障受到破壞，此時加用靶向治療，相比較化療而言，藥物更加容易透過人體的血腦屏障，且聯(lián)合使用放療，能夠強化血腦屏障的通透性，更有助于藥物進入與吸收[26]。早期小樣本研究已表明 EGFR-TKI 聯(lián)合放療是 NSCLC 患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效治療手段[27-30]，Ma等[30]報道的一項Ⅱ期臨床研究中，共21例亞裔 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受了WBRT (40 Gy/20 f/4 w) 聯(lián)合吉非替尼(250 mg/d)治療，并以吉非替尼 250 mg/d 維持直到患者腫瘤進展或因不良反應(yīng)作用不能耐受而中止治療，結(jié)果顯示中位生存期13.0個月，中位無進展生存期10.0個月，1年期累積生存率為58.7%。本研究結(jié)論得出WBRT聯(lián)合EGFR-TKI治療組患者的1年期生存率為49.9%，顯著高于單純WBRT治療患者的26.8%，所得結(jié)論與上述相關(guān)文獻報道結(jié)果相符。

由于本研究所納入的原始文獻未按照EGFR基因突變狀態(tài)進行分組檢測，所以無法對基礎(chǔ)突變做相關(guān)Meta分析。既往有研究報道，靶向治療對EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著，對顱內(nèi)病灶的有效率達70%～89%，可明顯改善患者的預(yù)后，總生存時間可提高至12.9～19.8個月，PFS可提高至6.6～23.3個月，EGFR突變狀態(tài)在腦轉(zhuǎn)移患者中是一個獨立的預(yù)后因素，突變患者生存時間更長[31-32]。而Zhuang等[13]的研究結(jié)果提示，WBRT聯(lián)合靶向藥物治療EGFR基因突變與野生型相比并不能顯著提高患者的局部PFS及OS，這可能是因為用藥時間選擇不佳以及樣本量較小所導(dǎo)致的結(jié)論差異。

本研究仍存在一定的局限性。首先，所得結(jié)論主要基于觀察性研究結(jié)果，相對于隨機對照實驗有較高的潛在混雜因素；其次，研究數(shù)據(jù)基于已發(fā)表文獻，雖然漏斗圖顯示所納入的研究中無明顯發(fā)表偏倚，但因為陽性結(jié)果相對于陰性結(jié)果更易于發(fā)表，發(fā)表偏倚仍然是一個問題；第三，所納入的研究數(shù)據(jù)多數(shù)來源于亞洲人群，因缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)行亞組分析，故是否適用于其他人群仍需進一步驗證。

總之，本研究證實了WBRT聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全有效的。但目前多為回顧性研究，且在研究設(shè)計等方面存在許多缺陷和不足。今后尚需更多大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗進一步證實其療效與安全性。

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(本文編輯：黃紅稷)

金福軍，曾川，張獻全. 全腦放療聯(lián)合靶向藥物與單獨全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效及安全性的Meta分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 366-371.

Comparison of the efficacy and safety between whole brain radiotherapy combined with targeted drugs and whole brain radiotherapy for non small cell lung cancer with brain metastasis: a Meta analysis

JinFujun,ZengChuan,ZhangXianquan.

OncologyDepartment,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

ZhangXianquan,Email：xqzhng@126.com

ObjectiveTo compare the efficacy and safety between whole brain radiotherapy(WBRT) combined with targeted therapy and WBRT alone in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC) with brain metastasis by Meta analysis. MethodsA literature search was conducted among PubMed, Embase, Wanfang and the Chinese National Knowledge Infrastructure databases which related WBRT plus target therapy or WBRT alone in the treatment of NSCLC with brain metastases from inception to May, 2016. Studies quality was assessed by Newcastle-Ottawa Scale(NOS), odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CIs) as effect measures. The data analysis were performed using RevMan5.2. ResultsFifteen eligible studies including 1 084 cases were included. Results showed that compared with WBRT alone, WBRT combined with targeted therapy showed higher disease control rate(OR: 3.09, 95%CI2.11-4.54,P<0.00001)and 1-year overall survival (OR: 2.55, 95%CI1.84-3.54,P<0.00001), differences were statistical significance. In safety part,add targeted therapy were frequently had rash(OR: 9.10，95%CI2.89-28.66,P=0.0002), but all of them were 1-2 grade toxicity and could be tolerated. There were no significant differences in Diarrhea, nausea, vomiting, fatigue, bone marrow suppression and dyspnea(P>0.05). ConclusionWBRT plus target therapy is superior to WBRT alone and well tolerated in the treatment of NSCLC with brain metastases. In addition, more high quality randomized controlled trials are needed.

Non-small cell lung cancer;Brain metastasis;Radiation therapy;Targeted therapy;Meta analysis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.003

國家自然科學基金資助項目(81271264)

400010 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科

張獻全，Email：xqzhng@126.com

R563，R734.2

A

2016-07-02)