孫達(dá)統(tǒng)，王　琳，曾愛(ài)輝

(海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570102)

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局部晚期乳腺癌患者術(shù)后給予同步放化療的毒副反應(yīng)耐受性研究

孫達(dá)統(tǒng)，王琳，曾愛(ài)輝

(海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570102)

目的探究局部晚期乳腺癌患者術(shù)后給予同步放化療的毒副反應(yīng)耐受性。方法選取實(shí)施手術(shù)治療的 T3/T4期或 N2/N3期局部晚期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者90例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各45例。研究組實(shí)施術(shù)后同步放化療，對(duì)照組實(shí)施術(shù)后序貫放化療。觀察患者的毒副反應(yīng)情況，并進(jìn)行隨訪調(diào)查患者的近遠(yuǎn)期治療效果。結(jié)果2組毒副反應(yīng)總發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療總有效率、局部復(fù)發(fā)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論局部晚期乳腺癌患者在術(shù)后給予同步放化療，毒副反應(yīng)無(wú)顯著增加，耐受性良好，遠(yuǎn)期治療效果得到提高，值得在臨床推廣使用。

乳腺癌；同步放化療；多柔比星；骨髓抑制；耐受性

乳腺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，在女性所有惡性腫瘤發(fā)病率中排名第一[1]。有調(diào)查表明，我國(guó)城市居民乳腺癌發(fā)病率約為0.53%，農(nóng)村居民發(fā)病率為0.41%，并且呈逐年上升趨勢(shì)，乳腺癌是威脅女性健康的一大殺手[2]。手術(shù)是提高局部晚期乳腺癌患者生存率的有效手段[3]，但無(wú)法清除一些微小的、已經(jīng)轉(zhuǎn)移的病灶，因此術(shù)后需要對(duì)患者進(jìn)行輔助治療以達(dá)到最佳的治療效果?；熌芙档瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，放療能提高局部控制，此種治療觀念在惡性腫瘤的臨床治療中已經(jīng)被廣泛認(rèn)可[4]。對(duì)于局部晚期乳腺癌術(shù)后具有輔助放化療指征的患者，目前臨床上主要采取先化療后進(jìn)行放療的治療模式，雖然患者毒副反應(yīng)的耐受情況良好，但日后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同步放化療是近年來(lái)新興的一種惡性腫瘤治療模式，已經(jīng)開(kāi)始在臨床上得到應(yīng)用，獲得了不少患者的肯定。本研究為了進(jìn)一步分析局部晚期乳腺癌患者在術(shù)后給予同步放化療的效果以及毒副反應(yīng)耐受性，特對(duì)我院收治的90例患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2013年6月—2015年5月在我院實(shí)施手術(shù)治療的T3/T4期或N2/N3期局部晚期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①局部晚期乳腺癌術(shù)后病理分期為T(mén)3/T4期或N2/N3期，淋巴結(jié)呈陽(yáng)性者[5]。②患者均無(wú)心、肝、腎及造血功能障礙，血常規(guī)正常。③卡氏評(píng)分>60分[6]。④從未接受過(guò)放療和化療。⑤患者或患者家屬同意參與本次研究，并簽署研究協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；②處于哺乳期或妊娠期者；③合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病者；④合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；⑤有嚴(yán)重精神障礙，無(wú)法配合治療者。隨機(jī)分為2組：研究組45例，年齡25～63(43.5±2.5)歲；月經(jīng)情況：經(jīng)前期18例，經(jīng)后期27例；手術(shù)方式：根治術(shù)14例，改良根治術(shù)31例；病理分期：T312例，T48例，N219例，N36例；病理亞組：Luminal A 13例，Luminal B 15例，HER-2過(guò)表達(dá)10例，三陰性7例；腫瘤位置：左側(cè)31例，右側(cè)14例；淋巴結(jié)數(shù)目：0～3個(gè)21例，4～9個(gè)17例，>10個(gè)7例。對(duì)照組45例，年齡27～66(47.5±3.5)歲；月經(jīng)情況：經(jīng)前期15例，經(jīng)后期30例；手術(shù)方式：根治術(shù)19例，改良根治術(shù)26例；病理分期：T314例，T49例，N217例，N35例；病理亞組：Luminal A 10例，Luminal B 18例，HER-2過(guò)表達(dá)11例，三陰性6例；腫瘤位置：左側(cè)27例，右側(cè)18例；淋巴結(jié)數(shù)目：0～3個(gè)14例，4～9個(gè)23例，>10個(gè)8例。

1.2方法所有患者在手術(shù)后3周內(nèi)接受FEC序貫T方案化療，研究組患者在接受FEC序貫T方案化療后立即進(jìn)行輔助放療，對(duì)照組在所有化療療程結(jié)束后1～3周開(kāi)始進(jìn)行輔助放療。①化療方案FEC序貫T方案：第1天給予環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023566，1.0 g/支)500mg/m2靜脈滴注；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，10 mL∶0.25 g×5支)500 mg/m2靜脈滴注；表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496,10 mg/瓶]100 mg/m2靜脈注射；每3周為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。此后第1天使用多西他賽(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064301,20 mg/支)100 mg/m2靜脈注射，每3周為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。②放療方法：對(duì)患者胸壁野使用6 MVX射線照射，治療劑量為50 Gy/25F，2 Gy/次，治療周期為5周；對(duì)存在皮膚侵犯的患者使用1 cm厚度的組織補(bǔ)償膜；鎖骨野使用6 MVX射線單野照射，治療劑量為50 Gy/25F，2 Gy/次，治療周期為5周。

1.3觀察指標(biāo)放化療期間觀察患者的毒副反應(yīng)。治療結(jié)束后每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，隨訪3年，統(tǒng)計(jì)患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及3年生存率。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[7]：臨床常規(guī)檢查不到腫瘤為完全緩解(CR)；臨床常規(guī)檢查表現(xiàn)最大長(zhǎng)徑總和縮小在30%以上為部分緩解(PR)；與最小值相比腫瘤最大長(zhǎng)徑總和增加20%以上為進(jìn)展(PD)；臨床診斷發(fā)現(xiàn)患者既不能滿足PR，同時(shí)也不能滿足PD為穩(wěn)定(SD)。臨床治療總有效率(RR)為[(CR+PR)/總數(shù)]×100%。②每周化療前后檢測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能和心電圖；放化療期間每周對(duì)患者的血常規(guī)進(jìn)行復(fù)查，觀察患者毒副反應(yīng)(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、胃腸反應(yīng)、腎功能損傷、肝功能損傷、心功能損傷、放射性皮膚炎等)出現(xiàn)時(shí)間、程度以及緩解的時(shí)間。所有毒副反應(yīng)均按照新的藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC(2.0)毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[8]。③復(fù)查時(shí)對(duì)患者進(jìn)行胸片、腹部彩超、乳腺彩超檢查，觀察患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及3年生存率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得數(shù)據(jù)使用軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方(2)檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)采用百分?jǐn)?shù)(%)表示；2組計(jì)量資料之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)采用±s表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組患者毒副反應(yīng)差異研究組Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，2組患者毒副反應(yīng)總發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有發(fā)生毒副反應(yīng)患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后均得到改善，2組均順利完成所有治療，無(wú)人因無(wú)法耐受而中途退出。見(jiàn)表1。

2.2近期治療效果2組治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1　2組毒副反應(yīng)情況　例

表2　2組近期療效比較　例(%)

2.3遠(yuǎn)期治療效果研究組患者的局部復(fù)發(fā)率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3　討　　論

乳腺癌的治療一直是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)熱門(mén)話題，每年都有眾多的研究人員投入大量的精力去探索其治療方法。臨床實(shí)踐證明[9]，手術(shù)治療是提高局部晚期乳腺癌患者生存率的首選治療方式，由于手術(shù)中難免會(huì)出現(xiàn)一些微小病灶的遺漏等問(wèn)題，仍然有相當(dāng)高比例的患者最終手術(shù)治療失敗，出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)和隨血液遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而如何在術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行科學(xué)合理的輔助治療是提高局部晚期乳腺癌患者生存率的一個(gè)重要研究方向。近年來(lái)大量研究資料表明[10]，放療和化療是局部晚期乳腺癌患者術(shù)后的兩種主要輔助治療手段，乳腺癌術(shù)后輔助放療可以減少局部腫瘤的復(fù)發(fā)，術(shù)后輔助化療可減少腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后延遲任何一種輔助治療都有可能增加腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。局部晚期乳腺癌術(shù)后放化療如何配合進(jìn)行，在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中一直存在爭(zhēng)議。目前，先化療后放療是局部晚期乳腺癌術(shù)后主要的輔助治療模式，因?yàn)橄然熀蠓暖熆杀苊庑g(shù)后愈合欠佳等情況對(duì)放療的影響，且化療可消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶[11]。

表3　2組近遠(yuǎn)期治療效果對(duì)比　例(%)

隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，一些新型的化療藥物逐漸問(wèn)世，同步放化療的概念在臨床治療中越來(lái)越得到普遍應(yīng)用，取得了令人滿意的治療效果。其中化療屬于全身治療，其主要作用是對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的治療；而放療屬于局部治療，其主要是對(duì)原發(fā)腫瘤、腫瘤周?chē)膩喤R床病灶以及區(qū)域淋巴結(jié)局部治療，且不受乳腺腫塊大小、出血、潰爛以及患者體質(zhì)因素的影響；由于放療和化療的作用機(jī)制不一，兩者同步進(jìn)行治療可達(dá)到相互作用、相互促進(jìn)的作用，同時(shí)還能減少腫瘤細(xì)胞對(duì)某一治療方式的耐受性，充分發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，達(dá)到治療的目的。著名學(xué)者Hutton使用蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)局部晚期乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行同步放化療，病理完全緩解率達(dá)42%，且患者耐受性良好[12]。美國(guó)研究組織采用蒽環(huán)類(lèi)藥物進(jìn)行同步放化療和序貫放化療的對(duì)比研究表示，5年患者生存率為98.5%和91.7%，無(wú)疾病進(jìn)展為80.2%和73.4%，骨髓抑制發(fā)生率為13.7%和10.5%，Ⅱ～Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)為4.5%和0[13]。本次研究采用放療同步FEC序貫T方案對(duì)局部晚期乳腺癌患者術(shù)后進(jìn)行同步放化療，相對(duì)于序貫放化療結(jié)果顯示，2組近期療效和局部復(fù)發(fā)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均顯著低于對(duì)照組，同時(shí)3年生存率明顯高于對(duì)照組，遠(yuǎn)期治療效果提升明顯，說(shuō)明同步放化療治療中，化療可以達(dá)到治療遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移病灶的作用，而放療科加強(qiáng)對(duì)原發(fā)病灶的治療作用，二者合用，不僅能夠最大限度減少腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的概率，同時(shí)對(duì)提高治療效果也具有顯著的作用。

但是近期有學(xué)者提出，同步放化療雖然可有效提高治療效果，但毒副反應(yīng)有所增加，因此，在進(jìn)行同步放化療時(shí)應(yīng)盡量降低患者的毒副反應(yīng)，提高患者的耐受性[14]。還有研究表明，使用蒽環(huán)類(lèi)藥物進(jìn)行同步放化療和序貫放化療，患者5年的局部復(fù)發(fā)率為2.8%和6.1%，皮膚急性毒副反應(yīng)率為24%和19%，毒副反應(yīng)適中，保持在可控范圍內(nèi)[15]。本研究結(jié)果顯示，2組患者毒副反應(yīng)總發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率稍高于對(duì)照組；提示同步放化療雖然可有效提高治療效果，但是毒副作用相應(yīng)會(huì)有所增加，因此治療期間應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥治療和支持治療，以最大限度減少毒副反應(yīng)，提高治療效果及患者遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，臨床對(duì)局部晚期乳腺癌患者術(shù)后給予同步放化療治療，不僅效果顯著，耐受性好，同時(shí)毒副反應(yīng)增加不明顯，有良好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益，可作為局部晚期乳腺癌術(shù)后治療首要方案。

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