都賓賓,朱章志，李寶玲,許　帥

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405;2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405)

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芍藥甘草湯加減對糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)傳導(dǎo)速度及血清Cys-C、Hcy水平影響

都賓賓1,朱章志1，李寶玲1,許帥2

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405;2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405)

目的探討芍藥甘草湯加減治療糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的療效及對神經(jīng)傳導(dǎo)速度及血清胱抑素C(Cys-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響。方法將確診為2型糖尿病且中醫(yī)證型屬陰虛血瘀的88例患者隨機分為2組，2組均予西醫(yī)降血糖基礎(chǔ)治療，對照組46例加用甲鈷胺注射液(彌可保)治療，觀察組42例在對照組基礎(chǔ)上給予芍藥甘草湯加減治療，統(tǒng)計2組臨床療效，觀察治療前后癥狀積分、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、Cys-C、Hcy、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后，2組各項癥狀均較前明顯降低(P均<0.05)，MNCV、SNCV及SOD水平均較前升高(P均<0.05)，Cys-C、Hcy及MDA水平則明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。2組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論芍藥甘草湯加減治療DPN療效顯著，不但能改善患者臨床癥狀，還能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低血清Cys-C、Hcy水平，優(yōu)于單用西藥治療，值得推廣。

芍藥甘草湯；糖尿病周圍神經(jīng)病變；神經(jīng)傳導(dǎo)速度；Cys-C;Hcy

2型糖尿病是一種因胰島素分泌相對過低引起的，以血糖水平升高為特點，多飲、多食、多尿為主要臨床表現(xiàn)的代謝性疾病，高血糖狀態(tài)長期存在可損傷心臟、腎、血管、神經(jīng)等多種組織器官，從而引發(fā)各類并發(fā)癥[1]。資料顯示，我國2型糖尿病患者達4000至6000萬人,DPN是其常見的并發(fā)癥之一，癥狀出現(xiàn)時間較早，發(fā)生率高達60%～90%，可累及機體任何部位的運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)[2]。DPN早期可見肢體麻木、蟻行感、疼痛、觸電樣等感覺異常以及自主神經(jīng)功能障礙、運動障礙等表現(xiàn)，以間歇性或持續(xù)性發(fā)作，多呈對稱性，隨著病情的發(fā)展晚期常發(fā)展為糖尿病足、夏科關(guān)節(jié)病等疾病，增大截肢風(fēng)險。目前主張以控制血糖為基礎(chǔ)，并聯(lián)合改善末梢循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療DPN，眾多學(xué)者對于治療方案的優(yōu)化進行了諸多嘗試及研究但仍未取得突破性進展。筆者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥芍藥甘草湯治療陰虛血瘀型DPN患者取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2007年7月—2015年3月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診且確診為DPN的患者88例，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實用糖尿病學(xué)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：雙下肢或四肢均有運動神經(jīng)或感覺神經(jīng)病變表現(xiàn)；一側(cè)或雙側(cè)踝反射減弱；振動覺減弱；肌電圖示主側(cè)(以利手側(cè)算)神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，SCV<40 m/s，MCV<45 m/s；除外尿毒癥、酒精中毒、藥物、甲狀腺功能減退等其他導(dǎo)致的神經(jīng)病變。中醫(yī)證型診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會編訂的《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)防治指南》[4]屬于陰虛血瘀?；颊呔橥?；自身無嚴(yán)重心、肝、腎等疾病；年齡40～65歲；近期未服用本研究以外治療DPN的藥物。排除哺乳期或妊娠期者；嚴(yán)重精神病不配合者；受試藥物過敏者；存在其他可引起周圍神經(jīng)病變的疾病者；肝腎功能及凝血功能嚴(yán)重障礙者。依據(jù)隨機數(shù)據(jù)表法進行分組：對照組46例，男26例，女20例；年齡(45.65±9.37)歲；病程(1.65±0.72)年；空腹血糖(12.96±1.45)mmol/L，餐后2 h血糖(17.96±3.45)mmol/L，糖化血紅蛋白(8.62±2.41)%。觀察組42例，男24例，女18例；年齡(44.86±9.74)歲；病程(1.56±0.68)年；空腹血糖(13.13±1.39)mmol/L，餐后2 h血糖(18.24±3.51)mmol/L，糖化血紅蛋白(8.48±2.37)%。2組性別、年齡、病程等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均參考《中國2型糖尿病防治指南》[5]行基礎(chǔ)治療，從患者生活作息及基礎(chǔ)藥物控制方面進行干預(yù)使其血糖、血脂及血壓保持在較理想水平?；A(chǔ)藥物治療:均予口服降糖藥和/或胰島素注射控制血糖水平，維生素B6、B1各0.1 g口服，3次/d；250 μg維生素B12肌肉注射,1次/d，疼痛明顯者可予非甾體類藥物。 在此基礎(chǔ)上，對照組予甲鈷胺注射液 (江蘇信孚藥業(yè)制造，國藥準(zhǔn)字J20040024)500 μg靜脈點滴，1次/d，3次/周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥芍藥甘草湯加減治療，方藥組成:白芍30 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，生地黃15 g，丹參10 g，山萸肉10 g，山藥10 g，木瓜10 g，生甘草9 g，所有藥物均由我院中藥房代煎，每劑取汁300 mL，150 mL/次，2次/d。2組均以28 d為1個療程，治療2個療程，1個療程后統(tǒng)計療效。

1.3觀察指標(biāo)統(tǒng)計2組臨床療效，觀察治療前后癥狀積分、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、Cys-C、Hcy、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究治療原則》[6]選擇肢體疼痛、肢體麻木、五心煩熱及腰膝酸軟四個癥狀，按癥狀有無及程度分為無、輕、中、重，分別用0，1，2和4分。Hcy和Cys-C水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由上海麥約爾公司提供。正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV、SNCV采用美國尼高力儀器公司(機器型號：VQ)生產(chǎn)的神經(jīng)電生理檢測儀進行測定。SOD水平采用黃嘌呤氧化酶學(xué)檢驗法測定，MDA則以硫代巴比妥酸方法檢測，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，腱反射(采用多倫多臨床神經(jīng)病變評分)正常，肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高5 m/s以上或恢復(fù)正常；有效：癥狀緩解，腱反射好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高2 m/s至4.9 m/s；無效：癥狀無改善，腱反射及肌電圖檢查無變化?？傆行?=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后癥狀積分比較2組治療前癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組各項癥狀均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組改善程度更顯著(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后MNCV、SNCV水平比較2組治療前MNCV、SNCV水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組MNCV、SNCV水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組改善程度均更顯著(P均<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后癥狀積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后Cys-C、Hcy、SOD及MDA水平比較2組治療前Cys-C、Hcy、SOD及MDA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SOD水平均較前明顯升高，Cys-C、Hcy及MDA水平則明顯降低(P均<0.05)，且觀察組改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后MNCV、SNCV水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后Cys-C、Hcy、SOD及MDA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較治療過程均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

DPN的病因尚未完全闡明，研究表明其發(fā)病與高血糖代謝紊亂、血管性缺氧、免疫因素、氧化應(yīng)激、細胞因子異常等因素關(guān)系密切[8]。大多學(xué)者認(rèn)為各因素中以代謝功能紊亂與血管病變兩項最為關(guān)鍵，受此影響血液流變學(xué)及血液成分等情況可發(fā)生顯著改變，醛糖還原酶介導(dǎo)的多元醇途徑因此被激活，Na+，K+-ATP酶活性降低，ATP合成不足，進而導(dǎo)致神經(jīng)元活動得不到足夠能量[9]；在血液流變學(xué)的變化的作用下，全身小血管的管腔逐漸狹窄甚至閉塞，神經(jīng)血供障礙，缺氧缺血狀態(tài)得不到及時糾正可引發(fā)軸索變性和脫髓鞘,最終出現(xiàn)神經(jīng)病變。因此，改善血流變學(xué)以治療本病的方案得到了不少學(xué)者的青睞。高血糖狀態(tài)長期得不到控制不但可影響人體正常代謝，還能令神經(jīng)組織的能量代謝發(fā)生紊亂，嚴(yán)重影響患者神經(jīng)組織功能，從而能使患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，隨著病情發(fā)展最終可引起神經(jīng)結(jié)構(gòu)不可逆轉(zhuǎn)的改變[10]。因此DPN的治療應(yīng)以控制機體血糖為基礎(chǔ)，最大限度減輕高血糖對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

甲鈷胺是維生素B12代謝后的活性產(chǎn)物，可促進高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，維持神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)蛋白的正常轉(zhuǎn)輸，對于軸突受損區(qū)域進行修復(fù)，并可增強蛋氨酸合成酶活性，促進髓鞘脂質(zhì)卵磷質(zhì)合成進而修復(fù)髓鞘，可顯著改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。鑒于《中國2型糖尿病防治指南》對于本病的治療有較高的權(quán)威性，因此基礎(chǔ)治療參考本指南，并聯(lián)合甲鈷胺作為對照組治療方案，觀察組則加用中藥治療。臨床指標(biāo)選擇方面，MNCV、SNCV是衡量神經(jīng)功能恢復(fù)的重要指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于各項有關(guān)DPN臨床療效的評價；Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，即使神經(jīng)病變尚處于亞臨床時期，Hcy水平也可明顯升高，被視為機體神經(jīng)病變的重要預(yù)測因子[11]。高Hcy血癥與DPN發(fā)生及發(fā)展均關(guān)系密切，高Hcy水平經(jīng)氧化應(yīng)激途徑或憑借自身的細胞毒效應(yīng)可對微血管內(nèi)皮細胞造成嚴(yán)重?fù)p傷，促進血栓的生成，進而導(dǎo)致神經(jīng)病變加重；高Hcy水平下人體可引起維生素吸收障礙，也可導(dǎo)致神經(jīng)病變[12]。Cys-C屬于半胱氨酸蛋白抑制劑，可抑制Hcy分解酶的活性，間接導(dǎo)致Hcy水平升高，并與 Hcy等物質(zhì)對于DPN發(fā)展過程的調(diào)節(jié)起協(xié)同作用。氧化應(yīng)激也是本病的重要病因之一，而SOD及MDA指標(biāo)水平對于氧化應(yīng)激反應(yīng)程度有較高的敏感性，基于上述原因本研究將MNCV、SNCV、Cys-C、Hcy、SOD、MDA均納入研究以更好地評價療效。

糖尿病隸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，關(guān)于DPN則無具體對應(yīng)的病名，依據(jù)其臨床特點可歸屬于消渴合并痹證的范疇?！鹅`樞·五變》云:“五臟皆柔弱者，善病消癉”，可見先天稟賦不足是消渴的內(nèi)在因，飲食不節(jié)及勞欲過度也是其重要誘因?；颊唛L期嗜食肥甘厚味，香燥辛辣，致使脾胃運化失職，熱邪內(nèi)積，耗津傷液；房事不節(jié)，縱欲過度，腎精耗損，陰不制陽，虛火乃生，火邪日久不化，進一步耗傷津液，最終導(dǎo)致肺燥，胃熱，腎陰虛并存的局面。因此，陰虛為本，燥熱為標(biāo)是糖尿病的主要病機特點，但隨著病情發(fā)展，陰液虧虛得不到及時糾正，燥熱灼傷營血，則血行不暢，最終表現(xiàn)為陰虛血瘀之證。然瘀血不去則新血不生，血虛則肝失濡養(yǎng)，疏泄不利，故患者還可出現(xiàn)煩躁等肝旺的表現(xiàn)。故筆者臨證治療此類患者治療當(dāng)以養(yǎng)陰活血，佐以補血柔肝止痛為法，方以芍藥甘草湯加減。陰血虧虛，肌腠失于濡養(yǎng)，故而麻木不適，方中白芍養(yǎng)陰補血，柔肝止痛；生地與當(dāng)歸合用活血補血雙管齊下，且生地還可滋陰潤燥，切合本病的基本病機；腎陰為人體陰液根本，故以山萸肉、山藥滋陰補腎；木瓜味酸，入肝經(jīng)，與白芍共奏柔肝榮筋之效；川芎為氣中之血藥，與丹參、當(dāng)歸等活血藥物配合則活血之力增；甘草調(diào)和藥性?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸、當(dāng)歸、生地對于高血糖大鼠所致的血小板聚集有顯著的抑制作用，并能改善微循環(huán)[13]；丹參可改善機體微循環(huán)，降低血液黏稠度，抗炎抗氧化，對于DPN患者炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平有顯著改善效果[14]。同時丹參還可調(diào)節(jié)血脂水平，對于高脂血癥有一定的療效，而臨床不少糖尿病患者常伴有高脂血癥，因此常用于DPN的輔助治療；甘草中含有的甘草酸可抑制抗醛糖還原酶活性，對于多元醇途徑的激活有一定的預(yù)防作用，從而保障神經(jīng)充足的營養(yǎng)供給[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率更高，治療后MNCV、SNCV及SOD水平明顯高于對照組，Cys-C、Hcy、MDA水平則更低，且未增加不良反應(yīng)。薛俊等[16]在研究時，治療組在對照組常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑當(dāng)歸四逆湯治療，發(fā)現(xiàn)治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善更顯著，與本研究結(jié)果相符。但由于兩項研究中患者納入人群及中藥處方的思路不同，故難以判定哪種治療方案更為合適，但均證實了中西結(jié)合治療方案對于本病的獨特的優(yōu)勢。同時，本研究立足臨床，研究指標(biāo)較為全面，數(shù)據(jù)更翔實，具有一定的臨床及科研價值。

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2016-01-08