錢錫芬, 馬雪蓮

(江南大學(xué)附屬無錫五院 藥劑科, 江蘇 無錫, 214000)

?

不同保肝藥物預(yù)防性治療對抗結(jié)核藥所致肝損傷的影響

錢錫芬, 馬雪蓮

(江南大學(xué)附屬無錫五院 藥劑科, 江蘇 無錫, 214000)

目的探討不同保肝藥物預(yù)防性保肝治療對抗結(jié)核藥所致肝損傷發(fā)生的影響。方法初治肺結(jié)核患者256例，其中對照組(n=62)行常規(guī)抗結(jié)核治療，在此基礎(chǔ)上，水飛薊賓組(n=85)加用水飛薊賓膠囊預(yù)防性治療，雙環(huán)醇組(n=109)加用雙環(huán)醇片。結(jié)果治療結(jié)束時，水飛薊賓組、雙環(huán)醇組、對照組病灶吸收有效率分別為95.29%(81/85)、95.41%(104/109)和88.71%(55/62), 3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 水飛薊賓組、雙環(huán)醇組、對照組空洞縮小有效率分別為69.41%(59/85)、66.06%(72/109)和56.45%(35/62), 3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組治療2、4、8周末DILI發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。8周內(nèi)水飛薊賓組、雙環(huán)醇組、對照組DILI總發(fā)生率分別為15.29%(13/85)、15.60%(17/109)和22.58%(14/62), 3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。除肝功能損傷外，3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對無肝損傷易感患者采取抗炎保肝藥及降酶藥進(jìn)行預(yù)防性保肝治療的療效不確切，在沒有獲得確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)前，普遍開展預(yù)防性保肝用藥應(yīng)慎重。

藥物性肝損傷; 抗結(jié)核藥物; 保肝藥物; 雙環(huán)醇; 水飛薊賓

肝臟為多數(shù)藥物代謝轉(zhuǎn)化的場所，在有關(guān)藥物性肝損傷的報道中，抗結(jié)核藥所致的肝損傷居首位，發(fā)生率在8%～30%[1]。目前標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案中，異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(Z)等一線治療藥物均會造成不同程度的肝損傷[2]。部分患者表現(xiàn)為一過性氨基轉(zhuǎn)移酶升高，重者可出現(xiàn)肝衰竭，致使化療中止[3]。為降低肝損傷的發(fā)生，國內(nèi)臨床常在抗結(jié)核治療的同時使用預(yù)防性保肝藥物，但對于其有效性和必要性尚存在爭議[4]。水飛薊賓具有抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞膜等作用，雙環(huán)醇能夠促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)的合成，同時清除氧自由基[5]，為臨床常用的保肝降酶藥物。本研究通過對初治肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中給予抗炎保肝藥水飛薊賓及降酶藥雙環(huán)醇干預(yù)，探討預(yù)防性保肝治療的有效性及安全性，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年2月—2015年12月收治的初治肺結(jié)核患者256例，所有患者均有完整病歷資料且完成2個月強化期療程，均符合初治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、總膽紅素(TBIL)、結(jié)合膽紅素(DBIL)等肝功能指標(biāo)有異常者; ② 有病毒性肝炎、脂肪肝、慢性乙型肝炎等肝臟基礎(chǔ)疾病者; ③ 人免疫缺陷病毒感染者; ④ 有精神疾病及嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等無能力表達(dá)者；⑤孕婦或哺乳期婦女。其中在強化期采用水飛薊賓預(yù)防性保肝的患者85例為水飛薊賓組，男51例，女34例，平均(42.39±6.41)歲；109例采用雙環(huán)醇片預(yù)防性治療為雙環(huán)醇組，男64例，女45例，平均(41.75±6.17)歲；對照組62例單純抗結(jié)核治療，男51例，女21例，平均(42.52±5.89)歲。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

所有患者均行抗結(jié)核治療，對照組治療方案為2H-R-E-Z(S)/4H-R。水飛薊賓組為2H-R-E-Z(S)/4H-R+水飛薊賓膠囊，水飛薊賓膠囊70 mg/次，3次/d, 口服；雙環(huán)醇組為2H-R-E-Z(S)/4H-R+雙環(huán)醇片，雙環(huán)醇片25 mg/次，3次/d, 均連續(xù)8周。治療前進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝常規(guī)、腎功能等檢查。

1.3觀察指標(biāo)

分別在治療前及治療后2、4、8周末檢查肝功能指標(biāo)(ALT、AST、AKP、TBIL、DBIL)；治療8周后，行影像學(xué)評價；詳細(xì)記錄治療期間患者的不良反應(yīng)事件。

影像學(xué)評價指標(biāo): ① 病灶。顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收<1/2原病灶不變：無明顯變化；惡化：病灶擴大或播散；缺失：指未按時完成2次影像學(xué)檢查。病灶吸收有效率=(顯吸+吸收)/總例數(shù)×100%。② 空洞。閉合：閉合或阻塞閉合；縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2; 不變：空洞變化<原空洞直徑1/2; 增大：空洞增大>原空洞直徑1/2；缺失：不存在空洞病灶或未按時完成2次影像學(xué)檢查?？斩纯s小有效率=(閉合+縮小)/總例數(shù)×100%。

肝功能評價指標(biāo)：治療過程中密切觀察患者癥狀、體征，抗結(jié)核治療1周后出現(xiàn)如乏力、黃疸等考慮為肝功能異常，復(fù)查肝功能，具體藥物肝功能損傷(DILI)嚴(yán)重程度按《抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊》分級[7]；中斷化療標(biāo)準(zhǔn): ALT>正常值上限(ULN)3倍(ALT≥120U/L)和/或TBIL>2×ULN(TBIL≥41 μmol/L)。

2　結(jié)　果

2.1治療8周后患者影像學(xué)評價指標(biāo)的比較

水飛薊賓組治療結(jié)束時病灶吸收有效率95.29%(81/85), 雙環(huán)醇組有效率95.41%(104/109), 對照組88.71%(55/62), 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時水飛薊賓組空洞縮小有效率69.41%(59/85), 雙環(huán)醇組為66.06%(72/109), 對照組56.45%(35/62), 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.23組抗結(jié)核治療后肝損傷程度在不同時間點的比較

治療2、4、8周末，水飛薊賓組DILI發(fā)生率分別為5.88%(5/85)、8.24%(7/85)、12.94%(11/85), 雙環(huán)醇組發(fā)生率為7.34%(8/109)、10.09%(11/109)、10.09%(11/109), 對照組為8.06%(5/62)、16.13%(10/62)、16.13%(10/62), 3組各時段DILI發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。8周內(nèi)水飛薊賓組肝損傷總發(fā)生率為15.29%(13/85), 雙環(huán)醇組發(fā)生率為15.60%(17/109)，與對照組的22.58%(14/62)，3組DILI總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中，水飛薊賓組因有肝功能損傷及癥狀中斷抗結(jié)核治療者3例(3.53%), 雙環(huán)醇組5例(4.59%), 對照組7例(11.29%)。

表1　3組治療8周后影像學(xué)指標(biāo)的比較[n(%)]

2.3抗結(jié)核過程中的臨床癥狀及變化安全性比較

至抗結(jié)核治療8周時，除肝功能損傷外，水飛薊賓組發(fā)生藥物性皮疹、藥物熱各3例，發(fā)生率為7.06%(6/85); 雙環(huán)醇組惡心嘔吐3例，厭食2例，腹脹、藥物熱、白細(xì)胞減少各1例，發(fā)生率為7.34%(8/109); 對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例、藥物性皮疹、白細(xì)胞減少、視力下降各1例，發(fā)生率為8.06%(5/62), 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　論

藥物性肝損傷為抗結(jié)核治療中最常見的不良反應(yīng)之一，眾多抗結(jié)核藥物所致肝損傷的具體機制及影響因素目前尚未完全明確[8]，藥物性肝損傷一般表現(xiàn)為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩類，多數(shù)藥物性肝損傷為不可預(yù)測性，無明顯的量效關(guān)系[9]。為降低肝損傷的發(fā)生，提高患者的療效及依從性，國內(nèi)臨床常在治療結(jié)核病的同時加用保肝藥物[10]。但由于目前缺乏循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，因此對預(yù)防性保肝治療的爭議不斷，且對其適用人群也有分歧[11]。臨床上較為一致的觀點為，對于存在高齡、營養(yǎng)不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎(包括病毒攜帶者或有肝病史)和重癥結(jié)核病等DILI高危因素的患者[12]，可考慮給予預(yù)防性保肝治療，但對無肝損傷易感患者，是否需要采取預(yù)防性保肝治療，目前仍無定論[13]。部分學(xué)者認(rèn)為為避免少數(shù)患者發(fā)生DILI，讓多數(shù)患者預(yù)防性使用保肝藥物的做法會增加結(jié)核病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且不合理的預(yù)防性保肝可能會加重肝臟負(fù)擔(dān)[14]。

預(yù)防性保肝的最終目的是保證抗結(jié)核藥物治療的療效，提高治愈率[15]，本研究在8周強化治療結(jié)束時，水飛薊賓組治療結(jié)束時病灶吸收有效率95.29%(81/85), 雙環(huán)醇組有效率95.41%(104/109), 對照組88.71%(55/62), 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時水飛薊賓組空洞縮小有效率69.41%(59/85), 雙環(huán)醇組為66.06%(72/109), 對照組56.45%(35/62), 3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4、8周末，3組各時段DILI發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。除肝功能損傷外，各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無顯著差異(P>0.05)。結(jié)果提示，對無肝損傷易感因素人群，水飛薊賓與雙環(huán)醇預(yù)防性保肝治療的意義可能不大。

[1]Xia Y Y, Hu D Y, Liu F Y, et al. Design of the anti-tuberculosis drugs induced adverse reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS)[J]. BMC Public Health, 2010, 10: 267.

[2]夏愔愔, 詹思延. 國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2007, 30(6): 419-423.

[3]許雪飛, 王菲, 劉芬, 等. 藥物性肝損傷臨床調(diào)查及影響因素分析[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2014, 30(3): 216-218.

[4]Steenwinkel J E M D, Knegt G J D, Kate M T T, et al. Time-kill kinetics of anti-tuberculosis drugs, and emergence of resistance, in relation to metabolic activity of Mycobacterium tuberculosis[J]. J Antimicrob Chemother, 2010, 65(12): 2582-8589.

[5]張青, 范林, 崔海燕. 雙環(huán)醇片預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損害的療效分析[J]. 首都醫(yī)藥, 2011, 18(4): 40-41.

[6]中華人民共和國衛(wèi)生部. 肺結(jié)核門診診療規(guī)范(2012年版)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志: 電子版, 2013, 5(3): 73-75.

[7]肖東樓, 馬玙, 朱莉貞. 抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010: 14-62.

[8]顧瑾, 肖和平. 抗結(jié)核藥所致肝損傷防治的研究進(jìn)展[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(10): 767-769.

[9]Zeng H, Pang X, Wang S, et al. The preparation of core/shell structured microsphere of multi first-line anti-tuberculosis drugs and evaluation of biological safety[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(6): 8398-8414.

[10]陳品儒, 譚守勇. 聯(lián)合不同種類保肝藥物對藥物性肝損傷發(fā)生率的影響[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014, 37(1): 58-59.

[11]殷春陽, 冷東雷, 何仲貴. 抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2015, 32(1): 77-84.

[12]Dartois V. The path of anti-tuberculosis drugs: from blood to lesions to mycobacterial cells[J]. Nat Rev Microbiol, 2014, 12(3): 159-167.

[13]Leise M D, Poterucha J J, Talwalkar J A. Drug-induced liver injury[J]. Mayo Clin Proc, 2014, 89(1): 95-106.

[14]徐麗紅, 張蕾, 陳衛(wèi)剛, 等. 急性藥物性肝損傷臨床特點及預(yù)后分析[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(22): 3668-3671.

[15]Gunther G, Gomez G B, Lange C, et al. Availability, price and affordability of anti-tuberculosis drugs in Europe: a TBNET survey[J]. Eur Respir J, 2015, 45(4): 1081-1088.

Influence of preventive treatment with different liver protection drugs on anti-tuberculosis drug-induced liver injury

QIAN Xifen, MA Xuelian

(DepartmentofPharmacy,Wuxi5thHospitalAffiliatedtoJiangnanUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214000)

ObjectiveTo investigate the influence of preventive treatment with different liver protection drugs on anti-tuberculosis drug-induced liver injury. MethodsA total of 256 patients undergoing initial treatment for tuberculosis were assigned to the control group (n=62, with conventional anti-tuberculosis drugs), Silybin group (n=85, with conventional anti-tuberculosis drugs and preventive drug of Silibinin capsules) and Bicyclol group (n=109, with conventional anti-tuberculosis drugs and preventive drug of Bicyclol tablets). ResultsLesions absorption efficacy rate was 95.29%(81/85) in Silybin group, 95.41%(104/109)in Bicyclol group and 88.71%(55/62) in control group, but with no significant difference (P>0.05). The efficacy rate of reduced pulmonary cavity was 69.41%(59/85) in Silybin group, 66.06%(72/109) in Bicyclol group and 56.45%(35/62) in control group, but with no significant difference (P>0.05). There was no significant difference in the incidence of drug induced liver injury(DILI) among three groups at 2, 4 and 8 weeks after treatment (P>0.05). The overall incidence of DILI at 8 weeks after treatment was 15.29%(13/85) in Silybin group, 15.60%(17/109) in Bicyclol group and 22.58%(14/62) in the control group, with no significant difference (P>0.05). The adverse reaction rate was similar in all three groups except for liver dysfunction. ConclusionThe effect of preventive treatment with liver protection drugs by anti-inflammatory or enzyme descending is still undefined for those without susceptibility to liver damage. General use of preventive treatment with liver protection drugs should be supported by more evidence-based studies.

drug induced liver injury; anti-tuberculosis drug; liver protection drug; bicyclol; silybin

2016-04-16

中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11524108)

R 256.4

A

1672-2353(2016)17-067-04

10.7619/jcmp.201617021