李麗　易為　胡玉紅　劉敏　萬鋼

100015 北京,首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科

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·病毒病診斷與治療·

慢性乙型肝炎病毒感染女性孕晚期應用核苷(酸)類似物安全性的回顧性研究

李麗易為胡玉紅劉敏萬鋼

100015 北京,首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科

目的探討慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染孕婦孕晚期應用抗病毒藥物對母兒的安全性。方法利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院分娩的慢性HBV感染孕婦，根據(jù)孕婦孕28周后是否應用抗病毒藥物分為用藥組(孕晚期使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋)和對照組(孕期未使用任何抗病毒藥物)，比較兩組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，以及兩組新生兒不良事件的發(fā)生率。結果共收集到符合條件孕婦4 018例，其中用藥組1 045例(其中用拉米夫定487例、替比夫定556例、替諾福韋2例)，對照組2 973例，兩組孕婦剖宮產(chǎn)率相似(49.5% vs 51.7%P=0.306)，圍產(chǎn)期膽汁酸增高、羊水過多、羊水過少、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染等并發(fā)癥發(fā)生率相比均無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)。兩組新生兒出生體重、身長、1 min Apgar評分差異均無統(tǒng)計學意義(3 390 g vs 3 389 gP=0.728；50.22 cm vs 50.20 cmP=0.577；9.96 vs 9.94P=0.168)，新生兒畸形發(fā)生率無差異(1.5% vs 1.4%P=0.783)。拉米夫定及替比夫定兩種藥物相比，孕婦圍產(chǎn)期膽汁酸增高、羊水過多、羊水過少、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染等并發(fā)癥發(fā)生率相比差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。結論孕晚期服用抗病毒藥物不增加孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，未影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育，不增加新生兒畸形的發(fā)生率；抗病毒藥物孕晚期使用對母兒基本安全；拉米夫定、替比夫定兩組藥物孕晚期使用安全性相當；尚需更長期、細致隨訪觀察。

【主題詞】肝炎病毒,乙型；核苷酸類；妊娠；安全性

Fundprograms:BeijingMunicipalScienceandTechnologyCommissionforthecategoryof“Capitalclinicalcharacteristicsappliedresearch” (Z141107002514131);BeijingHealthcareSystemforthe“High-levelTechnicalPersonnelTrainingProject” (2015-3-106);InitialResearchFund,BeijingDitanHosipital,CapitalMedicalUniversity(DTQH201407)

乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)感染是嚴重威脅人類健康的社會公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，3.5億人為慢性HBV感染者[1,2],女性感染者約占41.6%-47.6%，妊娠女性中5%為慢性HBV感染者，其中50% 以上為乙肝e抗原(HepatitisBeantigen，HBeAg)[3,4]陽性。2006年我國流行病學調(diào)查顯示我國的HBV感染率為7.18%，成為中等流行國家，估計有兩千萬慢性乙型肝炎患者[5,6]。

HBV的主要傳播途徑為：經(jīng)血和血制品傳播、母嬰傳播、經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播及性接觸傳播[7]。母嬰傳播是我國HBV傳播的最重要途徑，估計30%-50%的慢性HBV感染者來自母嬰傳播[8,9]。有研究顯示影響HBV感染慢性化的重要因素是HBV感染的時間，宮內(nèi)感染者幾乎100%發(fā)展為慢性HBV攜帶者，新生兒期感染為90%[10, 11]，而幼年期感染將來發(fā)展為肝硬化及肝細胞性肝癌的風險越高[12]，因此，盡早干預HBV的母嬰傳播是預防乙型肝炎的重要環(huán)節(jié)。研究顯示孕婦高HBV含量是母嬰傳播的高危因素[13-15]，已有許多研究證實妊娠晚期服用抗病毒藥物(拉米夫定、替比夫定)可有效地降低母親血清HBVDNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率[15, 16-20]。

抗病毒藥物為核苷(酸)類似物，會影響細胞核酸代謝，雖有一些研究證實孕晚期使用抗病毒藥物安全有效，但尚缺乏大樣本量的觀察。本研究擬回顧性收集我院婦產(chǎn)科分娩的慢性HBV攜帶孕婦及新生兒，統(tǒng)計分析孕產(chǎn)婦及新生兒圍產(chǎn)期不良事件發(fā)生率，了解孕晚期使用抗病毒藥物的安全性。

1　資料與方法

1.1病例收集查詢醫(yī)院病例信息系統(tǒng)(HIS)，回顧性收集2009年1月-2013年11月在首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院分娩的慢性HBV感染孕婦。根據(jù)孕婦妊娠28周后是否服用抗病毒藥物，分為用藥組(孕晚期服用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋)和對照組(孕晚期未使用抗病毒藥物)。

病例入選標準：①孕婦HBsAg持續(xù)陽性大于半年，HBVDNA陽性；②不合并甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、梅毒、艾滋、巨細胞病毒、EB病毒等其他病原學感染；③孕早期及中期胎兒畸形篩查未發(fā)現(xiàn)異常；④ 單胎妊娠；⑤非肝硬化孕婦。該研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會討論批準。

1.2觀察指標比較2組孕婦圍產(chǎn)期各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，比較2組新生兒分娩時間、出生體重、身長、1minApgar評分、新生兒畸形發(fā)生率，探討孕晚期使用抗病毒藥物對孕產(chǎn)婦及新生兒的安全性。同時對比孕晚期使用拉米夫定和替比夫定2種藥物對孕婦及新生兒的影響。

1.3統(tǒng)計學方法定量指標用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。定性指標以百分率表示，采用卡方檢驗；所有統(tǒng)計學分析經(jīng)SPSS17.5統(tǒng)計學分析軟件完成。P< 0.05定義差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1孕晚期使用抗病毒藥物對妊娠結局的影響

2.1.1孕晚期用藥及不用藥兩組孕婦基線情況: 從我院信息系統(tǒng)共收集符合條件且資料完整孕婦共4 018例，其中用藥組1 045例(其中用拉米夫定487例、替比夫定556例、替諾福韋2例)，對照組2 973例，兩組孕婦基線情況如表1。由表可知，兩組孕婦年齡、丙氨酸氨基轉移酶(Alanineaminotransferase,ALT)基線水差異平均無統(tǒng)計學意義。

2.1.2孕晚期使用抗病毒藥物對母兒妊娠結局的影響：兩組孕婦及新生兒圍產(chǎn)期不良事件發(fā)生情況見表2。由表2可知，兩組孕婦分娩前ALT水平、凝血酶原活動度(Prothrombintimeactivity,PTA)正常，相比亦無顯著性差異。兩組孕婦剖宮產(chǎn)率以及產(chǎn)后出血、羊水過多、羊水過少等各種圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。兩組新生兒出生時分娩孕周、出生體重、身長、新生兒畸形率、1minApgar評分及性別比均無明顯差異。

表1　兩組孕婦孕28周基線情況

表2　兩組孕婦及新生兒妊娠結局

2.2兩種不同抗病毒藥物對妊娠結局的影響2.2.1使用兩種不同抗病毒藥物孕婦基線情況: 本研究中，孕晚期使用拉米夫定487例，使用替比夫定556例；由于使用替諾福韋孕婦僅2例，因此排除這2例孕婦。拉米夫定組和替比夫定組孕婦基線情況見表3。由表3可知，使用不同抗病毒藥物的兩組孕婦年齡、用藥前ALT水平、均無顯著性差異。2.2.2使用2種抗病毒藥物兩組孕婦妊娠結局對比: 使用拉米夫定和替比夫定2組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況及新生兒情況見表4。由表4可知，兩組孕婦分娩前ALT水平、剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血發(fā)生率有顯著性差異，進一步比較替比夫定組與孕晚期未用藥組孕婦，2組產(chǎn)后出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(5.6% vs 4.3%,P=0.180)。兩組孕婦孕晚期膽汁酸增高、羊水Ⅲ度糞染、早產(chǎn)、羊水過多、羊水過少發(fā)生率無差異。新生兒分娩孕周、性別比、出生身長、體重、1 minApgar評分、新生兒窒息、新生兒畸形情況兩組相比均無顯著性差異。

3　討論

在我國，母嬰傳播是乙型肝炎最主要的傳播途徑[8,9]，而孕婦高HBV含量是母嬰傳播的高危因素[10-12]，已有許多研究證實妊娠晚期服用抗病毒藥物(拉米夫定、替比夫定)可有效地降低母親血清HBV DNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率[10, 13-20]。但孕晚期服用抗病毒藥物對母兒的安全性如何，雖然在上述研究中均有涉及，但樣本量均較少，其中最多的一項研究為孕晚期服用替比夫定，用藥組為134例，對照組為88例。因此目前尚缺乏大樣本的研究。本研究收集5年內(nèi)我院分娩的所有符合條件的慢性HBV攜帶孕婦4 018例，其中用藥組達1 045例；用藥組中使用拉米夫定487例、替比夫定556例，樣本量較大，結論有一定科學性。

表3　拉米夫定組和替比夫定組孕婦基線情況

表4　使用拉米夫定和替比夫定兩種抗病毒藥物孕婦的妊娠結局

本研究顯示，孕28周用藥組及未用藥組孕婦年齡、肝功能、凝血功能等基線情況相比無統(tǒng)計學差異，用藥組孕婦在膽汁酸增高、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水過多、羊水過少、羊水Ⅲ等孕期常見并發(fā)癥的發(fā)生率與未用藥組孕婦無統(tǒng)計學差異，兩組孕婦分娩前ALT水平差異無統(tǒng)計學意義，提示孕晚期用藥不增加孕產(chǎn)婦孕期并發(fā)癥的風險。本研究未將妊娠期糖尿病納入統(tǒng)計范圍，因為妊娠期糖尿病在孕24-28周即做出診斷，而所有孕婦均未用藥，所以其發(fā)生與是否用藥無關。本研究未提出妊娠膽汁瘀積癥發(fā)生率，而只統(tǒng)計妊娠膽汁酸增高，是因為在HBV感染孕婦，很難區(qū)分膽汁酸增高是妊娠膽汁瘀積癥還是HBV活躍導致，因此本研究中未作區(qū)分。

進一步比較使用拉米夫定和使用替比夫定兩組孕婦情況發(fā)現(xiàn)，兩組孕婦剖宮產(chǎn)率存在差異，可能由于使用拉米夫定孕婦主要集中在收集病例的早期，當時剖宮產(chǎn)率較高，而使用替比夫定孕婦主要集中在收集病例的后期，由于近2年北京市控制剖宮產(chǎn)率的政策，導致其剖宮產(chǎn)率下降。兩組孕婦分娩前ALT水平存在差異，其中替比夫定組ALT水平稍高于拉米夫定組，可能由于替比夫定抗病毒效果強于拉米夫定，導致有更多的孕婦在使用抗病毒藥物初期出現(xiàn)肝功能異常有關，這也可能導致替比夫定組產(chǎn)后出血發(fā)生率亦高于拉米夫定組，但替比夫定組與未用藥組孕婦相比，產(chǎn)后出血發(fā)生率無顯著性差異。其他妊娠期合并癥，如：孕晚期膽汁酸增高、羊水Ⅲ度糞染、早產(chǎn)、羊水過多、羊水過少等兩組孕婦發(fā)生率無差異。以上結果提示兩組藥物孕晚期選擇對孕婦基本安全。

本研究中，用藥組與未用藥組新生兒出生體重、身長、1 min Apgar評分、新生兒畸形發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異，提示孕晚期用藥不影響新生兒宮內(nèi)生長發(fā)育，不增加新生兒畸形風險，孕晚期使用抗病毒藥物對新生兒基本安全。進一步比較使用兩種不同抗病毒藥物所生新生兒情況，亦發(fā)現(xiàn)兩組新生兒出生體重、身長、1 min Apgar評分、新生兒畸形發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異，提示拉米夫定、替比夫定兩種藥物孕晚期使用對新生兒的安全性相當。但抗病毒藥物對新生兒的影響可能是長期的，因此今后還需進一步延長對這部分嬰兒的觀察期，進行更為細致的觀察，包括智力發(fā)育等，做到長期隨訪。

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Retrospective study of the security about nucleoside analogues to chronic Hepatitis B virus infected women in late pregnancy

LiLi,YiWei,HuYuhong,XieYao,LiuMin,WanGang

DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingDitanHosipital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China

YiWei,Email:yiwei1215@163.com

ObjectiveTodiscussthesecurityofnucleosideanaloguestopregnantwomenwithchronicHepatitisBvirus(HBV)infectioninlatepregnancy.MethodsPregnantwomenwithchronicHBVinfectionwhodeliveredintheBeijingDitanHospitalwereretrospectivelycollectedthroughthehospitalinformationsystem(HIS).Theyweredividedintotwogroupsaccordingtowhetherusingnucleosideanaloguesafter28weeksofgestation:treatmentgroup(lamivudine,telbivudineortenofovirused)andcontrolgroup(nodrugused).Theincidenceofpregnancycomplicationsandneonataladverseeventswerecomparedbetweenthetwogroups.ResultsTotalof4 018pregnantwomenmettherequirementswerecollected, 1 045intreatmentgroup, 2 973incontrolgroup.Intreatmentgroup, 487casesusedlamivudine, 556casesusedtelbivudineand2casesusedtenofovir.Thecesareandeliveryrateofthetwogroupsaresimilar(49.5%vs51.7% P=0.306).ThereisnosignificantdifferenceinpregnancycomplicationsincludingperinatalIncreasedbileacid,polyhydramnios,oligohydramnios,postpartumhemorrhage,prematuredeliveryandⅢdegreeamnioticfluiddung(P >0.05).Andthereisnosignificantdifferenceinnewbornbirthweight(3390gvs3 389gP=0.728),bodylength(50.22cmvs50.20cmP=0.577),thefirstminuteapgarscore(9.96vs9.94 P=0.168)andtheincidenceofbirthdefects(1.5%vs1.4% P=0.783)betweenthetwogroups.Furthermore,thedifferencesofincidenceofpregnancycomplicationsandneonataladverseeventsarecomparedbetweenthelamivudinegroupandtelbivudinegroup.Itshowsnosignificantdifference.ConclusionUsingnucleosideanaloguesinlatepregnancydosenotincreasetheincidenceofpregnancycomplicationsandbirthdefects,dosenotaffectfetusdevelopmentintrauterinely.Theyaregenerallysecuretomotherandfetus.Thesafetyoflamivudineandtelbivudineinlatepregnancyisapproximatelythesame.While,long-term,carefulfollow-upobservationsarestillneeded.

HepatitisBvirus;Nucleosides;Pregnancy;Security

易為，Email：yiwei1215@gmail.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.014

北京市科委首都臨床特色應用課題(Z141107002514131)；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生人才項目(2015-3-106)；首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院院內(nèi)科研基金“啟航計劃”項目(DTQH201407)

(2016-02-26)