尹洪竹　于偉燕　趙彩彥

050035 石家莊，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染科

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·META分析·

恩替卡韋與拉米夫定治療乙型肝炎病毒相關肝衰竭生存率Meta分析

尹洪竹于偉燕趙彩彥

050035 石家莊，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院感染科

目的通過Meta分析系統(tǒng)評價恩替卡韋和拉米夫定對HBV相關肝衰竭生存率的影響。方法檢索2007年至2015年公開發(fā)表的中、英文相關文獻，嚴格按照文獻納入、排除標準篩選。采用RevMan 5.2版統(tǒng)計軟件進行Meta分析，應用森林圖對治療4周、12周、24周、48周生存率進行分析。結果納入恩替卡韋和拉米夫定治療HBV相關肝衰竭有關生存率的中、英文文獻18篇，共計1 837例病例納入研究，其中12篇為隊列研究，6篇為randomized controlled trial(RCT)研究。Meta分析結果顯示：恩替卡韋組4周、12周、24周、48周HBV DNA陰轉率均高于拉米夫定組(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)。恩替卡韋組4周、12周和24周生存率與拉米夫定組均無差異(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周生存率高于拉米夫定組(48周：RR值為1.18，Z=2.84，P<0.01)。結論恩替卡韋治療HBV相關肝衰竭抗HBV療效及改善遠期生存率優(yōu)于拉米夫定，更適合HBV相關肝功能衰竭的長期治療。

【主題詞】肝功能衰竭；肝炎，乙型；恩替卡韋；拉米夫定；生存率；Meta分析

HBV 相關肝功能衰竭預后差，是乙型病毒性肝炎的主要死因之一。HBV復制是重癥化發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。核苷(酸)類似物能有效抑制HBV DNA復制，從而改善肝功能，降低HBV相關肝功能衰竭的病死率。不同核苷類似物治療對生存率是否有差異，目前報道結果不盡相同。為此本文檢索了2007年以來關于恩替卡韋(entecavir，ETV)和拉米夫定(lamivudine，LAM)治療HBV相關肝衰竭(HBV-associated liver failure)有關生存率的臨床對比研究文獻，應用Meta分析探討二者的療效差異，為指導臨床抗病毒藥物的選擇、提高效價比提供理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1資料來源及檢索策略以“l(fā)iver failure OR hepatic failure OR severe hepatitis B OR serious hepatitis B”、“entecavir AND lamivudine”、“survival rate”為英文主題詞，以“慢加急性肝衰竭、慢性重型肝炎、重癥肝炎、重型乙型肝炎、肝功能衰竭”、“恩替卡韋AND拉米夫定”、“生存率”為中文主題詞，計算機檢索2007年1月至2015年6月在Medline、PubMed、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的中、英文文獻。

1.2文獻納入與剔除標準文獻納入標準：①納入病例為HBV相關肝功能衰竭，符合我國《肝衰竭診療指南》診斷標準或《慢性乙肝防治指南》中重型肝炎診斷標準。②入組病例均有對生存率或死亡率的觀察和比較；研究類型包括隨機對照試驗(RCT)和隊列研究；③治療組為內(nèi)科常規(guī)綜合治療的基礎上加用恩替卡韋0.5 mg5kg-15d-1；對照組為內(nèi)科常規(guī)綜合治療基礎上加用拉米夫定0.1 mg5kg-15d-1；兩組在年齡、性別、肝功能等方面具有均衡可比性：④對重復報道的文獻，選擇其中最為詳細報道的文獻進行分析。

文獻排除標準：①患者合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或EB病毒、巨細胞病毒感染；或合并有藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎。②患者伴有惡性腫瘤、嚴重免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。虎墼囼炘O計存在診斷及療效判定標準不統(tǒng)一，樣本資料交待不清楚，未對生存率或死亡率進行觀察者。④文獻提供的數(shù)據(jù)在分析時無法轉化或應用，非全文刊登者。⑤文獻非中文或英文刊登者。

1.3質(zhì)量評價方法隨機對照研究質(zhì)量評價依據(jù)Jadad 評分法：①是否真正隨機分配到治療組或?qū)φ战M(隨機方法描述正確的為2分；作者敘述為隨機的為1分)；②是否采用盲法(患者和試驗者雙盲且敘述其方法的為2分；作者敘述為雙盲的為1分；非盲法的為0分)；③是否描述退出標準及退出原因(描述的為1分；未描述的為0分)；總分最高為5分，3分以上為高質(zhì)量的研究，l-2分為低質(zhì)量的研究。隊列研究質(zhì)量評估依據(jù)NOS文獻質(zhì)量評價量表，≥7分為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計學方法統(tǒng)計學分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．2版統(tǒng)計軟件。通過森林圖對各研究指標進行分析。研究指標中，生存率、HBV DNA轉陰率采用相對危險度(RR)作為系統(tǒng)評價的指標，異質(zhì)性分析采用齊性檢驗，當P>0.1時為研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型(FEM)進行Meta分析；P<0.1時為研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型(REM)分析。

2　結果

2.1文獻納入情況通過計算機檢索，共檢索出恩替卡韋、拉米夫定治療HBV相關肝衰竭對比臨床研究52篇，逐一閱讀全文并根據(jù)納入、排除標準進一步篩選，最終納入18篇中、英文文獻，共計1 837例，其中6篇表明為RCT研究，但多未描述隨機分組方法，所有研究均未使用盲法，故采用Jadad質(zhì)量記分法進行質(zhì)量評價，多為低質(zhì)量文獻。12篇為隊列研究，依據(jù)NOS文獻質(zhì)量評價量表均屬高質(zhì)量文獻。各研究的一般情況及質(zhì)量評價結果(見表1)。

2.2恩替卡韋和拉米夫定對患者HBV-DNA陰轉率影響9篇文獻觀察了恩替卡韋和拉米夫定對HBVDNA轉陰率的影響，依據(jù)治療時間分為4周、12周、24周和48周4個亞組，異質(zhì)性均無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型。恩替卡韋治療HBV相關肝衰竭各亞組HBV DNA陰轉率均高于拉米夫定治療組(4周：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12周：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24周：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48周：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01)(圖1)，療效具統(tǒng)計學差異。

2.3恩替卡韋和拉米夫定對患者生存率的影響本文分析了恩替卡韋和拉米夫定治療HBV相關肝衰竭4周(6篇文獻)、12周(10篇文獻)、24周(7篇文獻)、48周(5篇文獻)生存率，各組不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，應用固定效應模型進行分析。治療4周、

表1　18篇納入文獻基本特征

注：— 文獻未交待HBV-DNA陰性參考值；*文獻未明確診斷分型

Note: —no HBV-DFNA negative reference is provided in article; * Diagnosed type is not cleared in literature

圖1　恩替卡韋和拉米夫定對HBV-DNA陰轉率療效比較Fig.1　Comparison of HBV DNA undetectable rate for Entecavir versus Lamivudine therapy

圖2　恩替卡韋和拉米夫定對生存率療效比較Fig.2　Efficacy comparison of survival rate between Entecavir and Lamivudine

12周、24周兩組生存率無差異(4周：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12周：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24周：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57)，而48周恩替卡韋組生存率高于拉米夫定組(48周：RR值為1.18，Z=2.84，P<0.01)(圖2)。

2.4文獻發(fā)表偏倚和敏感性分析對HBV DNA轉陰率、生存率分別繪制漏斗圖，觀察顯示略不對稱，可能存在發(fā)表偏移。考慮各個研究內(nèi)科治療方案不同，病情嚴重程度不同，治療結果存在差異。對各判定指標選用不同效應模型進行再分析，結論較前無變化；按研究質(zhì)量評價標準，從納入的文獻中剔除質(zhì)量相對較差文獻后重新進行Meta分析，結論較前無變化；根據(jù)樣本量的大小對納入的文獻作分層Meta分析，結論較前無變化；對較偏離真值、權重過大或過小的研究予以剔除后進行再分析，結論較前無變化。因此，經(jīng)敏感性分析可知本研究分析結果比較穩(wěn)定，結論可靠。

3　討論

HBV相關性肝功能衰竭是多種因素參與的復雜臨床綜合征。HBV復制是肝衰竭發(fā)生的首要因素，病毒復制可直接導致肝細胞損害，也可誘發(fā)宿主產(chǎn)生過激的免疫反應而導致肝功能嚴重損害?？共《局委熆捎行Ы档虷BV DNA水平、改善肝功能、降低肝衰竭患者的病死率目前已成共識。拉米夫定和恩替卡韋是目前最為常用的核苷類似物，抗病毒作用強，起效快，但長期應用拉米夫定變異率高，恩替卡韋屬高基因屏障抗HBV復制藥物，變異率低。二者對HBV相關肝功能衰竭患者的近期和遠期生存率是否有差異，本文對此進行了統(tǒng)計分析。

Meta分析顯示，恩替卡韋治療HBV相關肝衰竭第4周、12周、24周、第48周，HBV DNA陰轉率均顯著高于拉米夫定組。HBV復制下降有利于肝衰竭患者肝功能恢復，有報道HBV-DNA水平與慢性肝衰竭患者病死率高度相關[19]。但本文分析顯示盡管恩替卡韋抗病毒療效優(yōu)于拉米夫定，但兩組24周內(nèi)生存率并無差異，分析其可能原因在于：①本組入組患者以慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭(CSH/ACLF)為主，存在慢性肝病基礎上病情急劇加重。在病情急劇加重期，患者短期病死率主要與肝組織壞死程度相關，而非病毒載量[20]。大量研究顯示[5,21,22,23]，CSH/ACLF生存率取決于治療前患者MELD評分，MELD評分越高，病死率越高。當患者治療前的肝功能衰竭程度相似時，拉米夫定與恩替卡韋治療ACLF的短期療效相當[22]。多變量回歸分析顯示，年齡、CHE和MELD評分是HBV相關慢加急性肝衰竭患者近期生存率的獨立預測因素，而與HBV DNA 水平無相關性[4]。②盡管恩替卡韋組HBV DNA陰轉率高于拉米夫定組，但兩者均為強效抗HBV藥物，拉米夫定也能顯著降低HBV DNA水平，從而減輕病毒誘發(fā)的肝臟損傷，降低病死率，故恩替卡韋及拉米夫定均是目前治療HBV相關肝衰竭的一線藥物。③HBV相關肝衰竭近期生存率與肝細胞的再生能力相關。AFP是診斷肝癌的特異性標志，但在慢性肝病，尤其是肝衰竭患者，排除肝癌的情況下，AFP升高反映肝內(nèi)新生幼稚肝細胞的增多，代表肝細胞的再生能力。朱洪芳等[14]研究顯示：肝衰竭患者AFP升高組的病死率低于AFP正常組。本文入選文獻均未對AFP水平進行觀察和分層。④HBV相關肝衰竭患者預后與并發(fā)癥相關。HBV相關重型肝炎的并發(fā)癥主要包括腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征和肝性腦病，并發(fā)癥的出現(xiàn)均可明顯增加患者的病死率[13]。多因素變量分析顯示腹水和肝性腦病是ACLF患者24周死亡率的獨立預測因素，恩替卡韋和拉米夫定不是死亡率獨立預測因素[23]。本文納入的文獻中，多數(shù)文獻并未詳細交待治療過程中并發(fā)癥的情況。⑤有學者認為，慢性肝炎急性加重是由于機體對HBV產(chǎn)生過強的免疫反應，而快速的病毒抑制可能導致機體免疫反應增強，從而加重肝臟損傷[20]，這也可能是恩替卡韋組較拉米夫定組未能更好地改善近期生存率的原因之一。除上述原因外，恩替卡韋抗病毒治療有發(fā)生嚴重乳酸酸中毒風險[24]，增加死亡率。但本文入組文獻未有恩替卡韋治療出現(xiàn)乳酸酸中毒的報道。

肝衰竭患者如生存期超過半年，說明肝細胞損傷在一定程度上得到控制，部分肝細胞再生，肝功能有所恢復，且患者HBV DNA多陰轉。此期如果HBV DNA復陽或水平升高，可給受損的肝臟帶來再次打擊，造成致命的肝功能衰竭。臨床觀察顯示拉米夫定組出現(xiàn)病毒學反彈發(fā)生于6個月后[6,18]，1年后約41.6%患者出現(xiàn)變異，而恩替卡韋組未發(fā)現(xiàn)病毒變異，病毒變異可增加死亡率，這可能是恩替卡韋治療肝衰竭48周生存率優(yōu)于拉米夫定的主要原因。有學者觀察了恩替卡韋與拉米夫定治療慢性重型肝炎/慢加急性肝衰竭96周、144周療效，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋總有效率、HBV DNA下降值、HBV DNA陰轉率和生存率均優(yōu)于拉米夫定組[11,18,25]。

總之，恩替卡韋治療HBV相關肝功能衰竭的抗病毒效果優(yōu)于拉米夫定，且不容易發(fā)生病毒反彈，雖近期生存率與拉米夫定比較未顯示其優(yōu)勢，但遠期存活率(48周、96周、144周)均高于拉米夫定組，因此恩替卡韋更適合HBV相關肝功能衰竭的長期治療。

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Survival Meta analysis for Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with HBV-related liver failure

YinHongzhu,YuWeiyan,ZhaoCaiyan

DepartmentofInfectiousDiseases，ThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050035，China

YinHongzhu，Email：yinhongzh@126.com

ObjectiveTo evaluate the short-term and long-term survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure through Meta-analysis．Methods Relevant literature published from 2007 to 2015 in Chinese or English were searched, papers fully matching the inclusion criteria were brought into the study．RavMan 5.2 statistical software was utilized for Meta-analysis．The survival rate of 4- week,12- week,24-week, 48-week were analyzed by forest plot．ResultsTotal 1837 patients from 18 controlled clinical trials reported in Chinese and English were recruited in this study, which involving survival rate for Entecavir versus Lamivudine in the treatment of patients with HBV-related liver failure. Among them 12 papers were cohort and 6 were RCT(Randomized Controlled Trial) study. Meta analysis show: HBV DNA undetectable rate of 4-week、12-week、24-week and 48- week in Entecavir group were higher than that in Lamivudine group(4-week：RR=1.52，Z=4.11,P<0.01；12-week：RR=1.26，Z=3.85,P<0.01；24-week：RR=1.26，Z=5.16,P<0.01；48-week：RR=1.22，Z=3.41,P<0.01), survival rate of four-week, twelve-week, twenty four-week had no significant differences between Entecavir and Lamivudine group(4-week：RR=0.97，Z=0.55，P=0.58；12-week：RR=1.01，Z=0.15，P=0.88；24-week：RR=1.02，Z=0.56，P=0.57), fourty eight-week survival rate in Entecavir group was higher than that in Lamivudine group(48-week：RR=1.18，Z=2.84，P<0.01).ConclusionsThe data indicated that Entecavir was more effective in the management of HBV levels and better improve the long-term prognosis of patients with HBV-associated liver failure than Lamivudine, which might be more suitable for long-term treatment to patients with HBV-related liver failure.

Liver failure; Hepatitis B; Entecavir; Lamivudine; Survival rate; Meta analysis

尹洪竹，Email：yinhongzh@126.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.018

2016-01-13)