杜娟劉麗趙亞瓊俞喜鳳

正常卵巢儲備人群中卵巢高反應預測因素的分析*

杜娟①劉麗①趙亞瓊①俞喜鳳①

目的：探討預測正常卵巢儲備人群卵巢高反應的臨床指標。方法：對2014年3月-2015年12月本中心行體外受精-胚胎移植（invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）黃體期短效長方案的151例正常卵巢儲備的患者進行回顧性分析，其中高反應組49例，正常反應組102例，對其促排卵臨床指標及妊娠結局進行對比研究。結果：與正常反應組相比，高反應組具有較低水平體重指數(shù)（BMI）、較高水平竇卵泡數(shù)（AFC）、較高水平降調(diào)后黃體生成素（LH）、較低水平基礎卵泡刺激素/基礎黃體生成素（bFSH/bLH）比值、較低水平降調(diào)后FSH/LH比值，且差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；將卵巢高反應的預測指標進行Logistic回歸分析，只有bFSH/bLH進入方程；高反應組獲卵數(shù)、卵裂數(shù)及優(yōu)胚數(shù)較高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而卵裂率、優(yōu)胚率、種植率及臨床妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；高反應組中重度卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生率增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：bFSH/bLH為正常卵巢儲備人群卵巢高反應的保護因素，卵巢高反應不影響妊娠結局，但會增加中重度OHSS的發(fā)生率。

體外受精-胚胎移植； 卵巢高反應； 基礎卵泡刺激素/基礎黃體生成素

First-author’s address：Yinchuan Women and Children Health Care Hospital Reproductive Medicine Centre，Yinchuan 750001，China

體外受精-胚胎移植（invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）獲得成功妊娠結局的先決條件是通過控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）獲取適量的優(yōu)質(zhì)卵子。而對于年輕的卵巢儲備功能正常的患者常會出現(xiàn)卵巢對外源性促性腺激素（gonadotrophin，Gn）的高反應狀態(tài)，使卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生率增加，給患者的身心帶來了危害。在進行促排卵前對患者卵巢反應性進行預測顯得尤為重要，本文對本中心行IVF-ET的患者進行回顧性分析，旨在找出預測正常卵巢儲備人群卵巢高反應的有效指標。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月-2015年12月在本院生殖中心行第一周期黃體期短效長方案的IVF-ET患者共151例。入選標準：包括輸卵管及男方因素，排除多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）及其他內(nèi)分泌疾?。ǜ呙谌樗匮Y及甲亢），所有入選患者年齡<35歲，基礎卵泡刺激素（bFSH）<10 IU/L；根據(jù)《現(xiàn)代輔助生育技術》中卵巢反應性的分級方法[1]，將患者分為兩組：獲卵數(shù)5～14個者分為卵巢正常反應組（102例），獲卵數(shù)≥15個者為卵巢高反應組（49例），兩組患者的年齡、不孕年限等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該項研究已經(jīng)倫理學委員會批準，患者知情同意。

1.2促排卵方案 黃體期短效長方案：于前一月經(jīng)周期排卵后1周開始皮下注射短效達菲林（0.1 mg/支）0.1 mg，連用14 d垂體降調(diào)達標后啟用Gn進行促排卵，陰道超聲監(jiān)測卵泡生長情況，待有在3個或3個以上優(yōu)勢卵泡達18 mm時，當晚肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（5000 IU/支）5000 IU，36 h后陰道超聲引導下行取卵術，胚胎培養(yǎng)72 h，移植2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，有發(fā)生OHSS風險者行全胚冷凍。移植后14 d測血hCG，陽性為生化妊娠，移植后28 d行陰道超聲檢查，顯示宮內(nèi)孕囊并有原始心管搏動即為臨床妊娠。

1.3標本采集 分別于月經(jīng)第2天抽取外周肘靜脈血測定基礎性激素水平，降調(diào)后14 d測定FSH、LH及E2水平，hCG日測定E2水平。

1.4測定方法 性激素采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，比較采用x2檢驗，影響因素分析采用非條件Logistic回歸，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者一般資料的比較 兩組患者的年齡、不孕年限、病因構成及基礎性激素比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。高反應組與正常反應組相比，具有較高水平AFC，較低水平BMI及bFSH/bLH，且差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1　兩組患者一般資料的比較

續(xù)表1

2.2兩組患者促排卵指標及妊娠結局的比較 與正常反應組相比，高反應組降調(diào)后LH水平較高，降調(diào)后FSH/LH水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；hCG注射日E2水平較高，獲卵數(shù)、卵裂數(shù)及優(yōu)胚數(shù)較高，Gn用量較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；高反應組卵裂率、優(yōu)胚率、種植率及臨床妊娠率與正常反應組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05），中重度OHSS發(fā)生率增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3預測卵巢高反應的Logistic回歸模型 將BMI、AFC、bFSH/bLH、降調(diào)后LH及降調(diào)后FSH/LH進行Logistic回歸分析，只有bFSH/bLH進入方程，bFSH/bLH為卵巢高反應的保護因素（B=-1.019，P<0.01）。

表2　兩組患者促排卵指標及妊娠結局的比較

續(xù)表2

續(xù)表2

3　討論

卵巢高反應是指控制性超排卵時卵巢對外源性促性腺激素反應過度敏感，嚴重時可引起卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生，因此促排卵前對卵巢反應性進行有效預測，以制定最優(yōu)化的促排卵方案尤為重要。卵巢儲備功能是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量及質(zhì)量的潛能，臨床上常用評估卵巢儲備功能的指標來預測卵巢反應性，如竇卵泡數(shù)（AFC）、基礎卵泡刺激素（bFSH）、抗苗勒管激素（AMH）等[2-4]。AFC是成熟卵泡的前體，能反映出原始卵泡的庫存，相關研究表明AFC是評估卵巢功能最佳的指標[5]，且預測卵巢反應性的價值高于其他指標[6]，本文也得出結果高反應組較正常反應組AFC水平較高，分別為（17.61±5.88）個及（15.70±5.00）個。FSH是由腺垂體促性腺激素細胞分泌的糖蛋白激素[7]，對卵泡的募集及發(fā)育成熟起著至關重要的作用，bFSH受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控及抑制素的負反饋作用，隨著年齡的增長卵巢儲備功能下降，bFSH水平上升，bFSH常被看作預測卵巢反應性的有效指標[8]，然而本文未發(fā)現(xiàn)高反應組與正常反應組之間bFSH有統(tǒng)計學差異，推測與本文納入對象均為年輕且卵巢儲備功能正常的患者有關。相關研究表明bFSH/bLH比值能夠準確評估年輕患者卵巢儲備功能及有效預測卵巢反應性[9-11]，在卵巢儲備功能下降的早期，卵巢抑制素分泌下降，對FSH抑制減弱，使FSH在LH上升前即有輕度升高，導致bFSH/bLH升高，本文也得出結果高反應組具有較低水平bFSH/bLH比值。本文發(fā)現(xiàn)高反應組具有較低水平BMI，與現(xiàn)有報道一致[12]，提示對于卵巢儲備功能正常的低體重指數(shù)患者，應適當減少Gn啟動劑量，預防卵巢高反應的發(fā)生。

LH也為腺垂體促性腺激素細胞分泌的糖蛋白激素[13]，在卵泡發(fā)育的各個階段均起著至關重要的作用，在卵泡期刺激卵泡膜細胞合成雄激素，為雌激素合成提供底物；排卵前促使卵母細胞最終成熟及排卵；在黃體期維持黃體功能，促進孕激素、雌激素和抑制素的合成和分泌。相關研究表明高反應組基礎LH及降調(diào)后LH水平較高[14-15]，本文也得出高反應組降調(diào)后LH水平較高的結果，推測促排過程中LH水平升高使卵巢源性雄激素增加而增加卵巢高反應的發(fā)生率。本文發(fā)現(xiàn)高反應組降調(diào)后FSH/LH比值較低，提示降調(diào)后FSH/LH比值可預測卵巢反應性，姚春玲等[16]發(fā)現(xiàn)降調(diào)后FSH/LH比值越高獲卵數(shù)及成熟卵泡數(shù)越低，毛薇等[17]發(fā)現(xiàn)降調(diào)后FSH/LH比值與獲卵數(shù)、2PN數(shù)及優(yōu)胚數(shù)呈負相關，降調(diào)后FSH及LH不再受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控，此時的激素水平更能反應卵巢功能，故降調(diào)后FSH/LH比值成為預測卵巢反應性的有效指標。何于夏等[18]研究表明血清AMH、AFC、bFSH 及bFSH/bLH均與獲卵數(shù)有相關性，但只有AFC進入預測卵巢高反應的Logistic回歸模型，提示AFC為預測卵巢高反應最好的單一指標，而本文同時納入BMI、AFC、bFSH/bLH、降調(diào)后LH及降調(diào)后FSH/LH進行Logistic回歸分析，只有bFSH/bLH進入方程，bFSH/bLH為卵巢高反應保護因素，提示bFSH/bLH為卵巢正常儲備人群預測卵巢高反應的最好單一指標。

大多數(shù)研究表明卵巢高反應不影響妊娠結局[14-15，19]，但也有研究表明卵巢高反應時，體內(nèi)過高水平雌激素可降低子宮內(nèi)膜容受性及有溶黃體作用，可降低臨床妊娠率[20-21]，本文發(fā)現(xiàn)高反應組及正常反應組間卵裂率、優(yōu)胚率、種植率及臨床妊娠率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示卵巢高反應并不影響妊娠結局。本文發(fā)現(xiàn)高反應組中重度OHSS發(fā)生率明顯高于正常反應組，分別為28.60% 和7.80%，提示卵巢高反應組并沒有因為獲卵數(shù)及優(yōu)胚數(shù)的增高而提高妊娠率，反而增加了中重度OHSS發(fā)生率，給患者身心帶來了嚴重損害。

體外受精-胚胎移植（invitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）在解決人類不孕癥的同時，也帶來了卵巢高反應引起的OHSS并發(fā)癥的問題，尋找簡單、易行且廉價的預測卵巢反應性的臨床指標是生殖醫(yī)生亟待解決的問題，今后還需要多中心大樣本的研究來明確卵巢反應性預測指標。

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Analysis of Predictor of Ovarian Hyperresponse in Normal Ovarian Reserve People

DU Juan，LIU Li，ZHAO Ya-qiong，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：035-038

Objective：To discuss the clinical indicators for predict ovarian hyperresponse in normal ovarian reserve group.Method：The 151 normal ovarian reserve patients under IVF/ICSI with long protocol in our center from March 2014 to December 2015 were analyzed，the patients were divided into ovarian hyperresponse group （49 cases） and normal ovarian response group （102 cases）.The stimulate ovulation clinical indicators and pregnancy outcome were compared.Result：BMI，the bFSH/bLH ratio，the FSH/LH ratio of down-regulation were lower in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group.AFC and LH of down-regulation were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.With Logistic regression analysis to predictor of ovarian hyperresponse，only bFSH/bLH ratio entered the regression equation.The retrieved oocyte number，cleavage number and good quality embryos number were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.The cleavage rate， good quality embryos rate，implantation rate and clinical pregnancy rate between ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group was no statistical significancer differences（P>0.05）.Incidence of moderate and severe OHSS was were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.Conclusion：bFSH/bLH is a motivator of ovarian hyperresponse in normal ovarian reserve group， does not affect pregnancy outcome，but increase incidence of moderate and severe OHSS.

Invitro fertilization-embryotransfer； Ovarian hyperresponse； bFSH/bLH

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.010

寧夏自然科學基金資助項目（NZ14251）

①寧夏銀川市婦幼保健院生殖醫(yī)學中心 寧夏 銀川750001

杜娟

2016-03-22） （本文編輯：蔡元元）