戎瑞洲韓志偉李曙晶張燕燕董金垚郭建昇

ZNF451和TGF-β在胃癌中的表達(dá)及其與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性研究

戎瑞洲①韓志偉①李曙晶①張燕燕①董金垚①郭建昇①

目的：探討鋅指轉(zhuǎn)錄因子451（ZNF451）在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用及其與血管內(nèi)皮生長因子（TGF-β）的相關(guān)性。方法：用組織芯片和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)144例胃癌組織及對(duì)應(yīng)癌旁組織中ZNF451、TGF-β的表達(dá)。結(jié)果：ZNF451在胃癌中陽性表達(dá)率為71.5%，高于癌旁組織的18.8% （P<0.01）；TGF-β在胃癌中陽性表達(dá)率為79.9%，高于癌旁組織的9.1%（P<0.01）。ZNF451和TGF-β表達(dá)均與胃癌分化程度、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期相關(guān)（P<0.05）；胃癌組織中ZNF451表達(dá)和TGF-β表達(dá)正相關(guān)（P<0.05）。單因素生存分析顯示，ZNF451和TGF-β高表達(dá)均與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。Cox多元回歸分析提示，ZNF451陽性胃癌和TGF-β陽性胃癌的預(yù)后更差（P<0.05）。結(jié)論：ZNF451在胃癌組織中高表達(dá)，并可能與TGF-β在胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起協(xié)同作用，ZNF451結(jié)合TGF-β可作為胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

胃癌； 免疫組織化學(xué)； ZNF451； TGF-β； 預(yù)后

First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

目前，就全球而言胃癌（gastric carcinoma，GC）以占各種惡性腫瘤的第二位和第三位的發(fā)病率和死亡率成為了最常見的消化道惡性腫瘤，并且其差的預(yù)后不僅對(duì)人民的生命健康構(gòu)成了重大的威脅還給人們?cè)斐闪顺林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，我國作為一個(gè)欠發(fā)達(dá)的發(fā)展中國家，這種情況愈發(fā)的明顯[2]。目前，在諸多治療胃癌的手段方法中，手術(shù)是有明確的療效的值得肯定的治療策略[3]，但是大多數(shù)患者因胃癌早期癥狀不明顯在就診時(shí)即確診為進(jìn)展期胃癌，錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)并不能達(dá)到滿意的治療效果。因此，進(jìn)一步研究胃癌發(fā)生發(fā)展的分子學(xué)機(jī)制，開發(fā)新的靶向治療的靶點(diǎn)，對(duì)手術(shù)治療進(jìn)行進(jìn)一步的補(bǔ)充顯得極為重要且迫切[4]。研究發(fā)現(xiàn)，ZNF451在細(xì)胞的生長增殖過程中起著不同的作用，一方面其能通過減弱TGF-β信號(hào)通路從而對(duì)細(xì)胞的生長起到阻滯效應(yīng)；另一方面其直接抑制E-cadherin在細(xì)胞中的表達(dá)從而使得上皮細(xì)胞具有向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的傾向[5]。TGF-β在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中起著雙面的作用，在早期它能夠通過抑制細(xì)胞生長從而起到抑癌基因的作用，在腫瘤進(jìn)程的后期TGF-β具有促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，使患者的預(yù)后變得更差[6]。目前尚未有對(duì)ZNF451在胃癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究，本文采用免疫組化法檢測(cè)ZNF451 和TGF-β在胃癌組織中的表達(dá)情況，通過對(duì)兩者的表達(dá)情況與胃癌臨床病理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，從而期望能在胃癌的分子學(xué)機(jī)制與靶向治療方面做出貢獻(xiàn)。

1　材料與方法

1.1材料 選取2010年1月-2013年12月本院行胃癌根治術(shù)、術(shù)后病理診斷明確、臨床資料完整的、術(shù)前未行放化療的術(shù)后石蠟標(biāo)本作為研究對(duì)象，通過對(duì)HE切片的復(fù)閱，選取癌組織及對(duì)應(yīng)的癌旁組織144例，所有病例病理報(bào)告均為腺癌。其中，男111例，女33例；年齡>60歲組67例，≤60歲組77例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期50例，Ⅲ～Ⅳ期94例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者107例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者37例。

1.2主要試劑 ZNF451 antibody （Sigma），兔抗人TGF-β抗體（武漢博士德生物工程有限公司），羊抗鼠/兔二抗（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司），DAB顯色試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

1.3免疫組織化學(xué)

1.3.1組織芯片制備 使用組織芯片蠟塊制備儀（CHLOE，北京）制備受體蠟塊，按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用10×6陣列（間距1 mm、內(nèi)徑2.2 mm）。按病理號(hào)調(diào)取所有HE染色玻片，鏡下復(fù)讀并于病變典型部位做一記號(hào)標(biāo)記，然后在供體蠟塊上相應(yīng)位置做標(biāo)記，使用配套的取樣套針穿刺取材，并將獲得的組織芯小心地注入受體蠟塊孔內(nèi)，于受體蠟塊的右下角兩個(gè)孔留空白以供定位之用。制備好的組織芯片常規(guī)4 μm厚連續(xù)切片，將其敷貼于免疫組化專用載玻片上，恒溫箱烤片，70 ℃過夜。

1.3.2免疫組織化學(xué)染色 將過夜烤片的切片按實(shí)驗(yàn)步驟過缸，分別進(jìn)行脫蠟，水化，消除內(nèi)源性過氧化物酶，使用PBST漂洗后進(jìn)行高溫高壓熱修復(fù)，冷卻至室溫，滴加一抗（ZNF451抗體濃度1∶200，TGF-β抗體濃度1∶200）4 ℃過夜，PBST漂洗，加入羊抗鼠/兔二抗，37 ℃孵育20 min，PBST漂洗行DAB顯色，鏡下觀察顯色程度，及時(shí)以自來水中止顯色反應(yīng)，蘇木素復(fù)染3 min，鹽酸乙醇分化，脫水后中性樹膠封片保存。以PBS作陰性對(duì)照。

1.3.3結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 每張切片高倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野，觀察并記錄細(xì)胞染色強(qiáng)度：細(xì)胞無顯色0分；細(xì)胞淺黃色，1分；細(xì)胞棕黃色，2分；細(xì)胞黃褐色，3分。記錄陽性細(xì)胞占腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞的百分比：陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞≤25%，1分；25%<陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞≤50%，2分；50%<陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞≤75%，3分；陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞>75%為4分。陽性細(xì)胞比例與細(xì)胞染色強(qiáng)度計(jì)分的乘積為每例標(biāo)本的最終積分。<3分為陰性（-），≥3分為陽性（+）。所有切片染色結(jié)果均由兩名病理醫(yī)師獨(dú)立評(píng)分。

1.4隨訪 以手術(shù)日為隨訪起始日期，以患者死亡或隨訪截止日期（2015年10月1日）為隨訪終點(diǎn)，通過查閱患者復(fù)診情況、電話聯(lián)系等方式進(jìn)行。隨訪時(shí)間長度21～70個(gè)月，中位隨訪時(shí)間45個(gè)月，共隨訪94例，隨訪率65.3%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，同時(shí)采用Spearman秩相關(guān)分析、Kaplan-Meier生存分析、Log-rank檢驗(yàn)、Cox回歸分析法等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1胃癌組織、對(duì)應(yīng)癌旁組織中ZNF451和TGF-β的表達(dá) ZNF451蛋白在胃癌（圖1A）、癌旁組織（圖1B）中均有不同程度的表達(dá)，表達(dá)信號(hào)為棕黃色，定位于細(xì)胞質(zhì)。胃癌組織和癌旁組織ZNF451蛋白陽性表達(dá)率分別為71.5%（91/144）、18.8% （27/144），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=80.9，P<0.001）；胃癌組織中ZNF451的表達(dá)水平明顯高于其對(duì)應(yīng)的癌旁組織。TGF-β蛋白在胃癌（圖1C）、癌旁組織（圖1D）中均有不同程度的表達(dá)，表達(dá)信號(hào)為棕黃色，定位于細(xì)胞質(zhì)。胃癌組織和癌旁組織TGF-β蛋白陽性表達(dá)率分別為79.9% （115/144）、9.1%（13/144），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=146.3，P<0.001）；胃癌組織中TGF-β的表達(dá)水平明顯高于其對(duì)應(yīng)的癌旁組織。

2.2胃癌組織中ZNF451和TGF-β的表達(dá)與相關(guān)臨床參數(shù)的關(guān)系 胃癌組織ZNF451表達(dá)在腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度、腫瘤大小中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），年齡、性別、分化程度中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。TGF-β表達(dá)在腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度、腫瘤大小中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），年齡、性別、分化程度中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3胃癌組織中ZNF451和TGF-β的表達(dá)的相關(guān)性 103例ZNF451陽性的胃癌組織中有89例TGF-β表達(dá)陽性，14例TGF-β表達(dá)陰性；115例TGF-β陽性的胃癌組織中有89例ZNF451表達(dá)陽性，26例ZNF451表達(dá)陰性。Spearman相關(guān)分析顯示，ZNF451和TGF-β高蛋白表達(dá)的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.259，P=0.002）。

2.4胃癌生存預(yù)后的Cox多元回歸分析 將與生存相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)均納入單因素分析，結(jié)果提示：腫瘤TNM分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度與患者生存期相關(guān)，ZNF451和TGF-β高表達(dá)均與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。將上述臨床病理因素和ZNF451、TGF-β均納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤TNM分級(jí)（RR=10.519）、ZNF451（RR=0.083）、TGF-β （RR=0.326）均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

圖1　ZNF451和TGF-β蛋白在胃癌和癌旁組織中的表達(dá)（S-P，×200）注：圖A為胃癌組織中ZNF451表達(dá)；圖B為癌旁組織中ZNF451表達(dá)；圖C為胃癌組織中TGF-β表達(dá)；圖D為癌旁組織中ZNF451TGF-β表達(dá)

表1　ZNF451和TGF-β的表達(dá)與胃癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

表2　影響胃癌預(yù)后的多因素分析

3　討論

胃癌（gastric carcinoma，GC）因其高的發(fā)病率和死亡率而成為了一種常見的消化道惡性腫瘤[1]，據(jù)相關(guān)報(bào)告，全球每年有將近100萬的新發(fā)病的胃癌患者，其中我國約為40萬余，因胃癌死亡的患者約為80萬，我國有將近28萬，由此可見我國胃癌的發(fā)病率和死亡率之高[2]。概因胃癌的早期癥狀不典型，不易發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大多數(shù)為進(jìn)展期，且由于化療的毒副作用及耐藥往往使晚期胃癌患者生存期更短，手術(shù)根治的機(jī)會(huì)少，因此需進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制，為早期胃癌的鑒別診斷、術(shù)后跟蹤觀察和新的可能的靶向治療方案的靶點(diǎn)，亟需在早期診斷的方法和治療胃癌的技術(shù)方面取得新的進(jìn)展[4]。

上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）是近年來細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一大重大發(fā)現(xiàn)，這一過程在胚胎發(fā)育的過程、組織再生修復(fù)以及上皮細(xì)胞腫瘤惡變侵襲能力增強(qiáng)等方面都有起著重要的作用。EMT過程中存在著上皮細(xì)胞解離、重塑并向遠(yuǎn)處遷徙的現(xiàn)象。許多不同種類的細(xì)胞因子參與到EMT早期的過程，導(dǎo)致了基質(zhì)分子的降解。細(xì)胞自身表達(dá)的TGF-β、EGF、IGF-Ⅱ和FGF-2可以起到促進(jìn)EMT過程的作用[7-8]。上皮細(xì)胞具有極性并且相互之間具有緊密連接的結(jié)構(gòu)，在EMT的過程中，上皮細(xì)胞失去這些特點(diǎn)轉(zhuǎn)而具有了間充質(zhì)細(xì)胞的特征，離開上皮細(xì)胞自身所在的區(qū)域并游離滲透進(jìn)入周圍組織[9]，在上皮細(xì)胞EMT過程中，TGF-β信號(hào)通路起到了重要的作用，向培養(yǎng)的上皮細(xì)胞中（如MCF1OA，NMuMG和MDCK）加入TGF-β，使細(xì)胞培養(yǎng)的微環(huán)境中TGF-β濃度升高就能觀察到EMT現(xiàn)象的頻率明顯升高[10-11]。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是通過侵襲基質(zhì)并突破基底膜實(shí)現(xiàn)的，細(xì)胞破壞了細(xì)胞間的粘連結(jié)構(gòu)并浸潤到周圍組織是惡性腫瘤的特征[12]。

ZNF451屬于屬于鋅指蛋白家族成員，為近年來這一家族的新成員，該蛋白具有11個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，其富含酸性氨基酸的N端和C端分別具有SIM及UIM特征結(jié)構(gòu)域。有文獻(xiàn)報(bào)道，ZNF451定位于細(xì)胞核內(nèi)亞結(jié)構(gòu)PML（promyelocytic leukaemia）小體里，并通過SUMO化系統(tǒng)行使相關(guān)功能[13]。研究發(fā)現(xiàn)，ZNF451在細(xì)胞的生長增值過程中起著不同的作用，一方面其能通過減弱TGF-β信號(hào)通路從而對(duì)細(xì)胞的生長起到阻滯效應(yīng)；另一方面其直接抑制E-cadherin在細(xì)胞中的表達(dá)從而使得上皮細(xì)胞具有向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的傾向，認(rèn)為ZNF451可能在癌癥細(xì)胞的增殖、發(fā)展和遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移的過程起著重要作用[5，13]。

TGF-β在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中起著雙面且截然不同的相反的作用，在早期，它能夠通過抑制細(xì)胞生長從而抑制腫瘤發(fā)生起到抑癌基因的作用，在腫瘤發(fā)展的后期，TGF-β具有通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，而使得患者的預(yù)后變得更差。一方面，在體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了TGF-β具有使腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌等的進(jìn)程延緩的作用[14-16]；研究發(fā)現(xiàn)部分TGF-β受體表達(dá)缺失的瘤細(xì)胞可以通過逃逸TGF-β介導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控作用從而迅速增殖[17]。另一方面，高水平的TGF-β在乳腺癌中起到了促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移的作用[18-19]；在裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中，向結(jié)腸癌細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染TGF-β1反義寡核苷酸表達(dá)質(zhì)?？山档推渲铝鲂訹20]；還有研究證實(shí)TGF-β1 高表達(dá)與胃癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，其高表達(dá)與年輕患者、女性患者、遠(yuǎn)端胃癌、低分化胃癌、彌漫型胃癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后相關(guān)[21-23]。

目前關(guān)于ZNF451在胃癌發(fā)生演進(jìn)中作用的研究未見報(bào)道，ZNF451對(duì)胃癌的影響及其與TGF-β作用有無相關(guān)性未見有相關(guān)報(bào)道，因此值得研究探討其在胃癌細(xì)胞及癌旁組織中的表達(dá)情況有無差異性，進(jìn)一步研究ZNF451在胃癌的發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中與TGF-β有無相關(guān)性，或可闡明它們之間的相互作用機(jī)制，找到針對(duì)特定或某個(gè)位點(diǎn)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為胃癌的臨床治療提供新的腫瘤標(biāo)志物、治療思路或方案。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比胃癌組織中ZNF451和TGF-β蛋白表達(dá)強(qiáng)度和表達(dá)率顯著升高。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，胃癌組織ZNF451蛋白表達(dá)與下列因素相關(guān)：（1）與腫瘤分期呈正相關(guān)，Ⅲ、Ⅳ胃癌中的表達(dá)明顯高于Ⅰ、Ⅱ期；（2）與TGF-β蛋白表達(dá)相關(guān)，可能與TGF-β蛋白在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起協(xié)同作用；（3）與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)，表達(dá)陽性患者生存期顯著低于表達(dá)陰性患者。上述結(jié)果表明其與胃癌的惡性生物學(xué)行為呈正相關(guān)，提示ZNF451具有促進(jìn)腫瘤生長、侵襲的功能。因此認(rèn)為檢測(cè)胃癌組織ZNF451和TGF-β表達(dá)可能預(yù)測(cè)胃癌的預(yù)后也可能從相同TNM分期的病例中區(qū)分出高危亞組和預(yù)后較好亞組，根據(jù)胃癌組織中ZNF451和TGF-β表達(dá)進(jìn)行分類，更有助于區(qū)分術(shù)后高?；颊吆屯ㄟ^調(diào)控ZNF451的表達(dá)對(duì)TGF-β相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行影響而改善預(yù)后。

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The Expression of ZNF451 and TGF-β in Gastric Cancer and Their Association with Clinicopathological and Prognostic Significance

RONG Rui-zhou，HAN Zhi-wei，LI Shu-jing，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：001-005

Objective：To investigate the correlation of the expression of zinc finger transcription factor 451 （ZNF451） and transforming growth factor beta （TGF-β） with the carcinogenesis and tumor progression in human gastric cancer. Method：Immunohistochemical method （SP） was used to detect the expression of ZNF451 and TGF-β protein in 144 cases human gastric cancer tissues and para-carcinoma tissues.Result：The positive rate of ZNF451 and TGF-βin gastric cancer tissues were 71.5%，79.9%，higher than that para-carcinoma tissues of 18.8%，9.1%（P<0.01）.The expressions of ZNF451 and TGF-β related to size of tumor，depth of invasion，TNM staging，and lymph node metastasis（P<0.05）.ZNF451 and TGF-βexpression in gastric cancer tissue had positive correlation（P<0.05）.Single factor survival analysis showed that ZNF451 and TGF-βhigh expression were negatively correlated with survival time（P<0.05）.The prognosis of ZNF451 positive gastric cancer and TGF-positive gastric cancer were even worse（P<0.05）.Conclusion：ZNF451 highly expresses in gastric cancer，and might promote the occurrence and progression of gastric cancer in correlation with VEGF.

Gastric； Cancer； ZNF451； TGF-β； Prognosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.001

①山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 山西 太原 030001

郭建昇

2016-03-28） （本文編輯：蔡元元）