吳雅娟，呂慶鵬，李翠霞

(佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

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早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的影響因素分析

吳雅娟，呂慶鵬，李翠霞

(佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

目的分析影響早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)相關(guān)性膽汁淤積的相關(guān)因素，為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。方法回顧性分析自2010年1月至2014年4月在佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院進(jìn)行PN治療的146例早產(chǎn)兒相關(guān)資料，按照是否發(fā)生膽汁淤積分為對(duì)照組(未出現(xiàn)膽汁淤積，n=110例)與觀察組(出現(xiàn)膽汁淤積，n=36例)，比較兩組患者出生體重、PN持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、住院時(shí)間、PN營(yíng)養(yǎng)液配比、感染、抗生素、機(jī)械通氣等情況。結(jié)果兩組患兒出生體重、PN持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、糖熱卡比、氨基酸熱卡比、脂肪乳酸熱卡比、奶熱卡比、總熱卡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為5.469、12.921、14.802、8.156、9.217、10.108、19.982、14.698，均P<0.05)；感染發(fā)生率及機(jī)械通氣率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.105、4.891，均P<0.05)。多重逐步進(jìn)入Logistic分析，結(jié)果表明PN持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(OR=2.147，95%CI：1.040～3.807)，禁食時(shí)間長(zhǎng)(OR=2.751，95%CI：1.970～4.408)、高葡萄糖熱卡比(OR=2.433，95%CI：1.583～3.901)、高脂肪乳熱卡比(OR=2.907，95%CI：2.072～5.833)、高氨基酸熱卡比(OR=2.779，95%CI：2.018～4.540)、機(jī)械通氣(OR=1.511，95%CI：1.067～3.908)及感染(OR=1.275，95%CI：1.021～3.460)是早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的危險(xiǎn)性因素，而高出生體重(OR=0.672，95%CI：0.070～0.759)則為保護(hù)性因素。結(jié)論早產(chǎn)兒膽汁淤積危害患兒的生命健康，臨床醫(yī)師在對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行PN時(shí)應(yīng)控制早產(chǎn)兒感染、機(jī)械通氣的使用、早日開奶，減少PN持續(xù)時(shí)間，且注意PN營(yíng)養(yǎng)液的合理配比。

早產(chǎn)兒；胃腸外營(yíng)養(yǎng)；膽汁淤積；危險(xiǎn)因素

[Abstract]ObjectiveToanalyzetherelatedfactorsofparenteralnutritionassociatedcholestasisinpreterminfantandtoprovidetheoreticalbasisforclinicalintervention.MethodsRetrospectiveanalysiswasconductedonhospitalizationdataof146preterminfantsreceivingparenteralnutrition(PN)inSecondPeople’sHospitalofNanhaiDistrictduringJanuary2010toApril2014.Thecasesweredividedintocontrolgroup(withoutcholestasis,n=110)andobservationgroup(cholestasis,n=36),andtheywerecomparedinbirthweight,PNduration,fastingtime,hospitalizationlength,PNnutrientsolutionratio,infection,antibioticsandmechanicalventilation.ResultsThereweresignificantdifferencesbetweentwogroupsinbirthweight,PNduration,fastingtime,sugarcaloriesratio,aminoacidcaloriesratio,fatlacticacidcaloriesratio,milkcaloriesratio,andtotalcaloriesratio(tvaluewas5.469, 12.921, 14.802, 8.156, 9.217, 10.108, 19.982and14.698,respectively,allP<0.05).Thedifferencesininfectionincidenceandmechanicalventilationrateweresignificantbetweentwogroups(χ2valuewas4.105and4.891,respectively,bothP<0.05).MultiplestepwiseLogisticanalysisshowedthatlongdurationofPN(OR=2.147, 95%CI:1.040-3.807),longfastingtime(OR=2.751,95%CI:1.970-4.408),highglucosecaloriesratio(OR=2.433, 95%CI:1.583-3.901),highfatlacticacidcaloriesratio(OR=2.907,95%CI: 2.072-5.833),highaminoacidcaloriesratio(OR=2.779,95%CI: 2.018-4.540),mechanicalventilation(OR=1.511,95%CI:1.067-3.908)andinfection(OR=1.275, 95%CI: 1.021-3.460)wereriskfactorsofprematureinfantswithparenteralnutritionassociatedcholestasis,whilehighbirthweightwastheprotectivefactor(OR=0.672,95%CI: 0.070-0.759).ConclusionCholestasisinpreterminfantsthreatenslifeandhealthofthem.Cliniciansshouldcontrolinfection,theuseofmechanicalventilation,andopeningofmilkasearlyaspossible.PNdurationneedstobereducedandPNnutrientsolutionshouldbematchedreasonably.

[Keywords]preterminfants;parenteralnutrition;cholestasis;riskfactors

伴隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，早產(chǎn)兒的存活率逐漸提升。胃腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteralnutrition，PN)已成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)的重要治療方法，可有效挽救早產(chǎn)兒的生命，改善并促進(jìn)其正常生長(zhǎng)發(fā)育。但由于早產(chǎn)兒胃腸道功能尚未發(fā)育完全，且出生后常合并有窒息、感染、出血、導(dǎo)管未閉等并發(fā)癥狀[1-2]，限制了胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積綜合征(parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC)是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥之一，可引起肝臟細(xì)胞受損、肝纖維化，甚至肝衰竭，嚴(yán)重危害早產(chǎn)兒的生命健康。目前對(duì)于PNAC的發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，報(bào)道顯示導(dǎo)致PNAC的發(fā)病因素眾多。本文分析了早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的相關(guān)因素，目的在于日后對(duì)早產(chǎn)兒合理應(yīng)用胃腸外營(yíng)養(yǎng)，以減少早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生，為合理實(shí)施胃腸外營(yíng)養(yǎng)、避免感染、縮短機(jī)械通氣的使用、早開奶，減少PNAC的發(fā)生提供有效依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

將2010年1月至2014年4月收治在佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院新生兒監(jiān)護(hù)病房實(shí)施了胃腸外營(yíng)養(yǎng)的146例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。其中PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[3]：PN在14d以上，查患兒膽紅素>1.5mg/dL或患兒直接膽紅素水平為總膽紅素的50%以上，且排除其它原因所引發(fā)的膽汁淤積性疾病。將確診發(fā)生PNAC的36例患兒納入觀察組，其余110例早產(chǎn)兒納入對(duì)照組。

1.2患兒的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有早產(chǎn)兒胎齡均為34周以下，住院期間PN持續(xù)時(shí)間超過14d；②PN應(yīng)用前肝功能正常；③所有患兒均資料齊全。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非早產(chǎn)兒，及PN持續(xù)時(shí)間≤14d；②未能明確診斷是否為PNAC的早產(chǎn)兒；③資料不全的早產(chǎn)兒；④伴有消化道畸形、其他原因引起的膽汁淤積性疾病或有外科手術(shù)史者。

1.3胃腸外營(yíng)養(yǎng)方法

所有早產(chǎn)兒出生后24～72h進(jìn)行PN營(yíng)養(yǎng)液靜脈輸注。開始液體量為80mL·kg-1·d-1，后每日按10mL·kg-1·d-1逐漸增加。PN營(yíng)養(yǎng)液配方為20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳、小兒復(fù)方氨基酸、葡萄糖、電解質(zhì)、水溶性維生素和脂溶性維生素。脂肪乳及氨基酸的初始劑量為1.0g·kg-1·d-1，后依據(jù)耐受情況逐日增加1.0g·kg-1·d-1，直至3g·kg-1·d-1，葡萄糖初始劑量為3～4g·kg-1·d-1，后依據(jù)耐受情況增至16～18g·kg-1·d-1，PN的持續(xù)性靜脈輸注經(jīng)由喂養(yǎng)輸液泵持續(xù)均勻輸入。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1單因素分析

根據(jù)文獻(xiàn)檢索[2-3]，納入以下變量進(jìn)行比較，觀察組與對(duì)照組患者在出生體重、PN持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、糖熱卡比、氨基酸熱卡比、脂肪乳酸熱卡比、奶熱卡比、總熱卡及感染發(fā)生率、機(jī)械通氣率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P<0.05。比較兩組住院時(shí)間、性別構(gòu)成比、剖宮產(chǎn)率、喂養(yǎng)耐受率、動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P>0.05,見表1。

2.2多重Logistic回歸分析

根據(jù)文獻(xiàn)檢索及結(jié)合臨床意義對(duì)需研究的變量進(jìn)行分類[2-3]，根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終以下變量被納入Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，其中，早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的多重Logistic回歸分析結(jié)果表明PN持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、禁食時(shí)間長(zhǎng)、高葡萄糖熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機(jī)械通氣及感染均為早產(chǎn)兒PNAC的危險(xiǎn)因素，而高出生體重為保護(hù)性因素(均P<0.05)，見表2。

計(jì)量變量觀察組(n=36)對(duì)照組(n=110)t/χ2P胎齡(w)30.8±1.832.6±1.90.8640.469出生體重(g)1436.9±207.41786.9±246.25.469<0.001PN持續(xù)時(shí)間(d)33.1±9.524.9±8.612.921<0.001禁食時(shí)間(h)54.3±16.523.9±9.314.802<0.001住院時(shí)間(d)42.9±10.843.1±11.50.3160.842葡萄糖熱卡比(%)28.9±14.619.4±8.98.156<0.001氨基酸熱卡比(%)7.9±4.14.6±2.19.217<0.001脂肪乳熱卡比(%)17.9±8.210.8±6.110.108<0.001奶熱卡比(%)45.3±22.665.2±18.619.982<0.001總熱卡(Kcal)6095±26497418±279914.698<0.001性別(男)20(55.56)51(46.36)0.9170.338感染率14(38.89)24(21.82)4.1050.043剖宮產(chǎn)率6(16.67)28(25.45)1.1730.279喂養(yǎng)耐受率19(52.78)46(41.82)1.3190.251機(jī)械通氣率15(41.67)25(22.73)4.8910.027動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率7(19.44)16(14.55)0.4900.484

表2影響早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的多重Logistic分析

Table 2　Multivariate Logistic analysis of parenteralnutrition associated cholestasis in preterm infants

3討論

3.1胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積綜合征的發(fā)病率

新生兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)多應(yīng)用于胃腸道畸形、低出生體重兒、呼吸衰竭、發(fā)育不成熟的新生兒，靜脈營(yíng)養(yǎng)配合胃腸道喂養(yǎng)可有效刺激新生兒的胃腸道激素的釋放，加快胃腸道代謝及腸道功能的成熟。目前伴隨著PN于新生兒的廣泛開展，并發(fā)癥日漸增多，主要并發(fā)癥包含代謝不均、血栓栓塞、PNAC及敗血癥，PNAC為新生兒長(zhǎng)期PN最常見的并發(fā)癥。以往關(guān)于PNAC的報(bào)道發(fā)病率在不同文獻(xiàn)中報(bào)道差異較大，可達(dá)7.4%～84%[3]。隨后，研究表明關(guān)于PNAC發(fā)病率存在差異性的影響因素也較多，包括不同的研究對(duì)象(早產(chǎn)兒、足月兒或年齡較大兒童)、肝功能損害判斷、患兒的基礎(chǔ)疾病狀況等[2-3]。

3.2胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積綜合征的發(fā)病相關(guān)因素

PNAC發(fā)病相關(guān)因素及病理基礎(chǔ)機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究顯示，PNAC可能與早產(chǎn)、低出生體重、感染、窒息、生產(chǎn)方式、PN營(yíng)養(yǎng)液配比等有關(guān)[4-5]。國(guó)外學(xué)者Hsieh等(2009年)針對(duì)新生兒PNAC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行大樣本的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，小胎齡、低體重為PNAC的危險(xiǎn)性因素，小胎齡新生兒的膽酸代謝功能并不完善，在腸道細(xì)菌的作用下，容易造成毒性膽酸，且由于小胎齡兒胃腸道的屏障功能低下，免疫系統(tǒng)尚未完善，易引發(fā)胃腸道細(xì)菌的移位，造成肝細(xì)胞及膽管受損，引發(fā)膽汁淤積的發(fā)生。本研究提示引發(fā)早產(chǎn)兒膽汁淤積的危險(xiǎn)因素有PN持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，禁食時(shí)間長(zhǎng)、高葡萄糖熱卡比、高奶熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機(jī)械通氣及感染，李艷華等[6]的研究認(rèn)為PN持續(xù)時(shí)間、脂肪乳累積量及每日最高用量、氨基酸用量及每日最高用量、感染及低體重等為PNAC的危險(xiǎn)性因素，與本文結(jié)果較相似，而楊慧等[7]的研究則表明經(jīng)口喂養(yǎng)提供熱卡比率高是該類疾病患兒的保護(hù)因素，本研究認(rèn)為高出生體重為保護(hù)性因素。

3.3胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積綜合征的發(fā)病機(jī)制

3.3.1胃腸外營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間

PN的持續(xù)性時(shí)間越長(zhǎng)，胃腸道缺乏有效的刺激，導(dǎo)致胃腸道激素水平下降，膽囊收縮素、胰泌素、胃動(dòng)力素及胃泌素分泌量下降，從而致使膽囊收縮能力下降，膽囊擴(kuò)張，膽汁流動(dòng)性及胃腸動(dòng)力功能下降，在早產(chǎn)兒腸道細(xì)菌移位的作用下，細(xì)菌停留時(shí)間過長(zhǎng)，容易引發(fā)內(nèi)源性感染的發(fā)生。國(guó)外學(xué)者Salvador等[8]在對(duì)PN患兒進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，PN持續(xù)時(shí)間低于2周的患兒，很少有膽汁淤積或淤積程度很輕，而PN超過6周的患兒，則有明顯的膽汁淤積發(fā)生，且伴隨著膽管增生發(fā)生。

3.3.2禁食時(shí)間

早產(chǎn)兒在禁食時(shí)間內(nèi)，缺乏足夠的食物刺激，容易引發(fā)胃腸道功能減退，胃腸激素(如：胰高血糖素、胃泌素和胰升糖素等)的分泌量減少，膽囊的收縮功能出現(xiàn)下降，膽汁酸的合成、分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)功能性障礙，引發(fā)膽汁淤積。另外禁食將引發(fā)胃腸功能蠕動(dòng)下降，胃腸動(dòng)力不足，導(dǎo)致黏膜萎縮變薄，胃腸道的免疫防御功能低下，加速小腸細(xì)菌的生長(zhǎng)及易位，刺激淋巴和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-γ等細(xì)胞因子影響分泌膽汁過程中的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，而進(jìn)一步加重膽汁淤積[7-8]。

3.3.3葡萄糖熱卡比

過量的葡糖糖經(jīng)由肝臟轉(zhuǎn)為為甘油三酯，加重肝臟的負(fù)擔(dān)，且葡萄糖的濃度越高，將刺激胰島素的釋放量增加，導(dǎo)致脂肪于肝臟內(nèi)堆積，引發(fā)膽汁的淤積。

3.3.4脂肪乳熱卡比

PN營(yíng)養(yǎng)支持中過多的脂肪可能引發(fā)肝臟脂肪變性，這可能與脂肪乳中部分肝臟毒性成分及過多的脂肪乳提供了大量的機(jī)體炎癥反應(yīng)底物，進(jìn)而增加了肝臟的損傷有關(guān)，另外該研究中的脂肪乳配方含有豆乳，豆乳中富含有ω-6成分，該成分將減少膽汁的分泌量，引發(fā)肝臟的損傷[9]。

3.3.5氨基酸熱卡比

長(zhǎng)期大量的氨基酸的攝入影響膽汁分泌，直接導(dǎo)致膽汁淤積，且本研究PN營(yíng)養(yǎng)液中的氨基酸為18氨基酸，缺乏促進(jìn)膽汁流動(dòng)及對(duì)抗石膽酸毒性的?；撬?，易引發(fā)PNAC。

3.3.6機(jī)械通氣

機(jī)械通氣時(shí)間≥3d，可造成新生兒呼吸道功能屏障作用消失，引發(fā)新生兒深部真菌性感染[10]，而深部真菌感染可侵襲新生兒的多組織器官，如：腦、肝、腎等，對(duì)肝臟的侵襲將引發(fā)內(nèi)毒素的產(chǎn)生、肝酶活性降低，引發(fā)膽汁淤積。

3.3.7感染

胃腸外營(yíng)養(yǎng)的實(shí)施需通過靜脈通路實(shí)現(xiàn)，而靜脈通路則增加了新生兒感染的危險(xiǎn)，感染引發(fā)膽汁淤積的原因主要有：感染可引發(fā)肝酶的活性異常，內(nèi)毒素的產(chǎn)生可抑制肝細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，引發(fā)肝細(xì)胞的水腫，進(jìn)而抑制了肝細(xì)胞對(duì)膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及攝取；另外感染所產(chǎn)生的內(nèi)毒素可誘發(fā)TNF、TGF-β和刺激干擾素γ等細(xì)胞因子的大量釋放，間接損傷肝實(shí)質(zhì)，而肝內(nèi)庫普弗細(xì)胞不足以清楚內(nèi)毒素，導(dǎo)致內(nèi)毒素聚集肝內(nèi)損傷肝細(xì)胞，進(jìn)一步使肝臟膽汁分泌量減少，引發(fā)膽汁淤積；最后病毒性感染，如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒亦可引發(fā)游膽型肝炎，引發(fā)膽汁淤積[7,10]。

3.3.8出生體重

低出生體重早產(chǎn)兒的胃腸分泌、消化吸收及免疫功能發(fā)育并不完善，腸道屏障及免疫功能尚未完全建立，肝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)育尚未成熟，膽囊收縮能力較差，膽紅素的肝腸循環(huán)相對(duì)低下，從而影響膽汁酸的形成、分泌與排泄，容易引發(fā)PNAC。國(guó)內(nèi)學(xué)者王陳紅等[11]對(duì)PN超過14d早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積發(fā)生以極低出生體重及超低出生體重兒為主。

綜上所述，早產(chǎn)兒膽汁淤積嚴(yán)重危害新生兒的生命健康，本研究提示引發(fā)早產(chǎn)兒膽汁淤積的危險(xiǎn)因素有PN持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，禁食時(shí)間長(zhǎng)、高葡萄糖熱卡比、高奶熱卡比、高脂肪乳熱卡比、高氨基酸熱卡比、機(jī)械通氣及感染，而高出生體重為保護(hù)性因素。臨床新生兒科醫(yī)師在對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行PN靜脈輸注時(shí)應(yīng)做到控制早產(chǎn)兒感染、機(jī)械通氣的使用、早日開奶，減少PN持續(xù)時(shí)間，且注意PN營(yíng)養(yǎng)液的合理配比。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：艾婷]

Influencing factors of parenteral nutrition associated cholestasis in preterm infant

WU Ya-juan, LYU Qing-peng, LI Cui-xia

(Second People’s Hospital of Nanhai District, Guangdong Foshan 528200, China)

2015-04-01

吳雅娟(1978-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事小兒內(nèi)科的疾病診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.018

R722

A

1673-5293(2016)01-0052-03