姜英松，魏　平，何夢鴿，劉春容，盧　松

(1.重慶市人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科　400014；2.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400038)

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艾塞那肽對(duì)2型糖尿病合并無癥狀高尿酸血癥患者血尿酸水平的影響

姜英松1，魏平2，何夢鴿1，劉春容1，盧松1

(1.重慶市人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科400014；2.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400038)

目的觀察艾塞那肽對(duì)2型糖尿病合并無癥狀高尿酸血癥患者血尿酸(UA)水平的影響。方法選取2014年2月至2015年2月就診于重慶市人民醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院門診及住院部2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者58例，受試者分為治療組30例、對(duì)照組28例。在原有的口服降糖藥物治療基礎(chǔ)上，治療組皮下注射艾塞那肽，初始劑量每次5 μg，每天2次，1個(gè)月后根據(jù)臨床效果調(diào)整為每次10 μg，均為早、晚飯前60 min內(nèi)皮下注射；對(duì)照組皮下注射雙時(shí)相門冬胰島素30，起始劑量為0.2 U/kg，每天2次，根據(jù)監(jiān)測血糖水平調(diào)整胰島素使用劑量，同時(shí)給予別嘌醇降尿酸。檢測兩組患者的脂聯(lián)素(APN)、空腹血糖(FPG)、UA、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)水平并進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果治療12周后，治療組患者FPG、HbA1c及HOMA-IR較治療前明顯下降，APN水平較治療前明顯升高；治療24周后，F(xiàn)PG、UA、HOMA-IR、BMI及HbA1c較治療前明顯下降，APN水平較治療前明顯升高。對(duì)照組治療12周后，F(xiàn)PG、HbA1c較治療前明顯下降，但UA及HOMA-IR較治療前無顯著改變，APN水平較治療前略有下降；治療24周后，F(xiàn)PG、HbA1c、UA水平較治療前明顯下降，HOMA-IR及APN水平仍無明顯變化，而BMI較治療前略有增加。治療24周后，治療組APN較對(duì)照組明顯升高，而BMI和HOMA-IR較對(duì)照組明顯下降。結(jié)論艾塞那肽在降糖的同時(shí)，可有效降低UA水平，其降尿酸機(jī)制可能與其升高APN水平、增強(qiáng)胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗、降低體質(zhì)量有關(guān)。

脂聯(lián)素；艾塞那肽；無癥狀高尿酸血癥；胰島素抵抗

2型糖尿病是臨床常見、多發(fā)的內(nèi)分泌代謝疾病，除表現(xiàn)為明顯糖、脂代謝異常外，還常伴有血尿酸(UA)代謝異常。在合并高尿酸血癥的2型糖尿病的患者中，冠心病、急性腦血管病意外、糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于不伴高尿酸血癥者。高尿酸血癥作為糖尿病的慢性并發(fā)癥狀的危險(xiǎn)因素和預(yù)告因子已引起臨床的高度重視[1]。高尿酸血癥是發(fā)生胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎小管重吸收功能受到高胰島素血癥的影響，導(dǎo)致血清尿酸清除率隨著胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除率的下降而降低，同時(shí)胰島素抵抗增加了脂肪酸的代謝與糖酵解過程中UA的生成[2]。脂聯(lián)素(APN)水平低下是高尿酸血癥的保護(hù)因子[3]。新型降糖藥物艾塞那肽是首個(gè)獲批準(zhǔn)的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，除了降低食欲、減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗外，還具有增加APN水平，糾正血脂代謝紊亂及氧化應(yīng)激等獨(dú)立于降血糖外的降低心血管疾病高危因素的生理效應(yīng)[4]。本研究旨在觀察GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽在2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者中對(duì)UA水平的療效分析并探討其作用機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年2月至2015年2月就診于重慶市人民醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院門診及住院部自愿參加本試驗(yàn)的58例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)、二甲雙胍或其他降糖藥物治療3個(gè)月以上血糖控制不達(dá)標(biāo)，空腹血糖(FPG)7～11 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)10～21 mmol/L；(2)男性UA>420 mmol/L，女性UA>360 mmol/L，均無痛風(fēng)發(fā)作史；(3)常規(guī)肝腎功能檢查未見異常；(4)血壓均小于或等于140/90 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 1型糖尿病和其他特殊類型糖尿??；(2)存在無癥狀低血糖癥；(3)既往6個(gè)月反復(fù)發(fā)重大低血糖事件；(4)既往3個(gè)月內(nèi)服用降尿酸藥物或影響尿酸代謝藥物；(5)存在嚴(yán)重心臟病、血液或任何可能影響試驗(yàn)結(jié)果的疾病或藥物；(6)嚴(yán)重感染或近期慢性疾病活動(dòng)期患者。采取隨機(jī)數(shù)字表法將58例患者分為2組，艾塞那肽組(治療組)30例，男18例，女12例，年齡33～67歲，平均(50.70±9.41)歲，病程6～12年，平均(10.78±3.98)年。門冬胰島素30+別嘌呤醇治療組(對(duì)照組)28例，男18例，女10例，年齡41～69歲，平均(51.20±8.13)歲，病程7～22年，平均(11.02±5.17)年。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、APN、空腹血糖(FPG)、UA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究方案獲得重慶市人民醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，試驗(yàn)開始前征得受試者同意并簽署知情同意書。

1.2方法在原先的飲食、運(yùn)動(dòng)、口服降血糖藥物治療基礎(chǔ)上，治療組加用GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(美國禮來公司，生產(chǎn)批號(hào)141030)，初始劑量每次5 μg，每天2次，1個(gè)月后根據(jù)臨床效果調(diào)整為每次10 μg，均為早、晚飯前60 min內(nèi)皮下注射；對(duì)照組采用胰島素聯(lián)合別嘌醇降尿酸治療，患者于早、晚餐前5 min皮下注射雙時(shí)相門冬胰島素30[諾和諾德(中國)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)S20040059]，起始劑量為0.2 U/kg，每天2次，根據(jù)監(jiān)測血糖水平調(diào)整胰島素使用劑量，加用別嘌醇片(重慶青陽藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)141214),口服劑量 0.1 g，每天2次。因別嘌醇具有骨髓抑制及肝腎毒性，需每2周復(fù)查血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能。兩組患者均連續(xù)治療24周，治療期間繼續(xù)原有的降脂方案，均予以清淡、低嘌呤飲食，避免進(jìn)食海鮮。所有受試者入組時(shí)均脫鞋免冠后測量身高及體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，晚餐后8 h空腹至次晨采集靜脈血，測定APN、FPG、UA、HbA1c、FINS水平。FPG及UA采用HITACHI7600全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀測定，HbA1c測定采用親和色譜法，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)用以檢測APN水平，F(xiàn)INS采用化學(xué)發(fā)光法。采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。觀察兩組患者治療前，治療12周、24周上述各項(xiàng)指標(biāo)。

2　結(jié)　　果

2.1一般情況治療組僅1例因不能耐受嚴(yán)重腹脹、惡心等胃腸道反應(yīng)退出；對(duì)照組6例失訪，其中2例分別于第4周、6周腎功異常退出(血肌酐大于150 μmol/L)，1例第8周肝功異常退出(肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在正常上限的2.5倍以上)，1例自服外購中藥退出，2例出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹退出。最后共有51例患者完成研究，其中治療組29例(男21例，女8例)，對(duì)照組22例(男16例，女6例)。

2.2兩組各項(xiàng)指數(shù)比較治療組：治療12周后，患者FPG、HbA1c及HOMA-IR較治療前明顯下降，APN水平較治療前明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；UA水平下降不明顯，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后FPG、UA、HOMA-IR、BMI及HbA1c較治療前明顯下降，APN水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組：治療12周后FPG、HbA1c較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；UA及HOMA-IR較治療前無顯著改變，APN水平較治療前略有下降，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后FPG、HbA1c、UA水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HOMA-IR及APN水平仍無明顯變化，BMI較治療前略有增加，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，治療組APN較對(duì)照組明顯升高，而BMI和HOMA-IR明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較±s)

續(xù)表1　兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較±s)

3　討　　論

高糖代謝導(dǎo)致尿酸增多主要與腎小管重吸收功能減退有關(guān)；同時(shí)UA升高嚴(yán)重影響血糖代謝，其相關(guān)機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、下調(diào)APN水平等方面。傳統(tǒng)的降糖方案無論是胰島素還是口服降糖藥大多數(shù)只是針對(duì)性的降低血糖水平，而對(duì)胰島β細(xì)胞功能、低血糖、血脂、體質(zhì)量及UA水平等沒用明顯的改善功能。傳統(tǒng)降糖藥在有效降低血糖的同時(shí)，往往會(huì)增加體質(zhì)量，甚至出現(xiàn)低血糖，從而增加代謝綜合征和心腦血管事件的發(fā)生概率[5]。有些降糖藥物影響尿酸的生成和排泄，UA會(huì)呈現(xiàn)繼發(fā)性的升高，甚至誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作、泌尿性結(jié)石、尿酸性腎病而加重病情。對(duì)于合并高尿酸血癥的2型糖尿病患者，使用降糖藥物的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用降尿酸藥物不僅增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且藥物種類多，易發(fā)生藥物相互作用，引起不良反應(yīng)[6-7]。在2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者中常伴有胰島素抵抗，單純口服降尿酸藥物控制UA水平卻無法逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能[8]，與本研究結(jié)果一致。噻唑烷二酮類口服降糖藥物羅格列酮為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)的激動(dòng)劑，降糖的同時(shí)雖可以通過上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子(hUAT)基因和人尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)換器1(hURAT1)基因。增加腎臟對(duì)尿酸鹽排泄，起到降尿酸作用，但是因水鈉潴留、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)易誘發(fā)充血性心力衰竭。對(duì)于合并高尿酸血癥的2型糖尿病患者，選擇一種既能降糖、調(diào)脂、改善胰島素抵抗，又有降尿酸等作用的藥物，可獲得一舉兩得的效果。

新型降糖藥物艾塞那肽是一種人GLP-1類似物，GLP-1主要是在糖類的作用下釋放入血的，能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)胰島素的合成與分泌，同時(shí)抑制食欲、延緩胃排空、減輕體質(zhì)量等[9]。APN是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪組織特異分泌的一種細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗、抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，在延緩2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[10]。APN水平低下是高尿酸血癥的保護(hù)因子[11]。本研究證實(shí)艾塞那肽在治療12周后可明顯升高APN水平,24周后可顯著降低UA水平。目前研究尚未明確艾塞那肽降尿酸的機(jī)制是源于降糖的直接獲益還是APN水平升高的結(jié)果，抑或僅為伴隨現(xiàn)象，或?yàn)榻堤?、APN水平升高及改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性等綜合因素所致，有待進(jìn)一步證實(shí)。也有研究證實(shí)，GLP-1類藥物能減輕腎小球系膜增生，從而減少腎小球基底膜厚度，起到保護(hù)腎小球?yàn)V過膜的電荷和分子屏障的作用，從形態(tài)學(xué)上解釋了艾塞那肽降低UA的原因。本研究中還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組口服別嘌醇降尿酸過程中誘發(fā)痛風(fēng)3例，治療組中未出現(xiàn)痛風(fēng)，考慮與其升高APN水平，抑制單核-巨噬細(xì)胞合成白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，降低其誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)有關(guān)。

綜上所述，對(duì)血糖升高且合并高尿酸血癥的患者應(yīng)用艾塞那肽治療能夠達(dá)到與別嘌呤醇相同的降尿酸效果。另外，艾塞那肽治療組在恢復(fù)胰島功能、心血管危險(xiǎn)及降低體質(zhì)量方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，可顯著減低2型糖尿病患者的空腹、餐后血糖及HbA1c，且不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，不影響肝、腎功能。同時(shí)通過減輕體質(zhì)量、升高APN水平，降低尿酸、避免痛風(fēng)發(fā)作，全面調(diào)節(jié)患者的代謝指標(biāo)，達(dá)到2型糖尿病患者的綜合治療指標(biāo)，值得臨床積極推廣。

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The influence of exenatide in blood uric acid levels of type 2 diabetes patients with asymptomatic hyperuricaemia

Jiang Yingsong1,Wei Ping2,He Mengge1,Liu Chunrong1,Lu Shong1

(1.Department of Internal Medicine,Chongqing People′s Hospital,Chongqing 400014,China;2.Department of Endocrinology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)

ObjectiveTo observe the influence of exenatide in blood uric acid(UA) levels of type 2 diabetes patients with asymptomatic hyperuricaemia.MethodsTotally 58 voluntary outpatients and inpatients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia in the department of endocrinology in Chongqing Municipal People′s Hospital and Southwest Hospital from February 2014 to February 2015 were selected.Subjects were randomly divided into two groups:30 cases in the observed group (exenatide treatment group),28 cases in the control group (insulin + allopurinol treatment group).In addition to the original oral hypoglycemic medication treatment,exenatide was applied to the treatment group by a subcutaneous injection of 5 μg twice a day for a month,then it was adjusted,according to the clinical effect,to 10 μg twice a day,within 60 minutes before breakfast and supper.The control group was subcutaneously injected with dual-phase insulin aspart 30.The initial dose was 0.2 U/kg,twice a day,and insulin dose was adjusted according to the monitored blood glucose levels.Allopurinol was also provided to control uric acid level.All patients were in light diet and were asked to avoid eating seafood three days before the examination.All patients were clinically observed for a period of 12 weeks and 24 weeks.Blood UA levels,adiponectin (APN),fasting plasma glucose (FPG),body mass index (BMI),insulin resistance index (HOMA-IR),hemoglobin A1c(HbA1c) levels were tested and compared between groups.ResultsIn treatment group,after 12 weeks of treatment,FPG,HbA1c and HOMA-IR levels decreased significantly than before,and serum APN level increased significantly than before.After 24 weeks of treatment,FPG,UA,HOMA-IR,BMI and HbA1c levels decreased significantly than before.Serum APN levels increased significantly than before.In control group,after 12 weeks of treatment,FPG,HbA1c decreased significantly than before.But UA and HOMA-IR did not change significantly than before.Serum APN levels decreased slightly than before.After 24 weeks of treatment,FPG、HbA1c、UA decreased significantly than before.HOMA-IR and serum APN levels did not change significantly than before.And BMI levels increased slightly than before.Comparing the two groups,after 24 weeks of treatment,serum APN levels increased significantly in treatment group than in control group.BMI and HOMA-IR levels decreased significantly in treatment group than in control group.ConclusionExenatide can not only control blood glucose,but also reduce the blood uric acid level effectively.And the mechanism of its reduction of uric acid may be related to elevating serum adiponectin levels,enhancing insulin sensitivity,reducing insulin resistance,and reducing weight.

adiponectin；exenatide;asymptomatic hyperuricemia;insulin resistance

姜英松(1979-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事腎內(nèi)科工作。

論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.015

R589.7

A

1671-8348(2016)22-3066-03

2016-02-23

2016-04-11)