賈亞利　劉玨　蔡鶯蓮　吳黎明

[摘要]梅毒在近十余年發(fā)病率有逐年上升的趨勢，特別是新出現(xiàn)了一些病患發(fā)生在男男性伴之間，成為一個(gè)新的社會問題。而梅毒的治療在臨床上已經(jīng)相對規(guī)范和穩(wěn)定。但是近幾年出現(xiàn)了一些新的問題，例如：梅毒血清固定狀態(tài)、合并艾滋病感染、孕婦梅毒、神經(jīng)梅毒等特定人群。青霉素是治療梅毒各個(gè)階段的首選藥物，但是本文也提出了不同的治療方案建議。早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潛伏梅毒的治療方案BPG（芐星青霉素）240萬單位，單次劑量肌肉注射。晚期和晚期潛伏梅毒采用BPG 240萬單位一次三周連續(xù)給藥共720萬單位。血清固定的患者不會從再次治療中受益。多西環(huán)索和頭孢曲松也是治療早期梅毒的有效藥物。由于潛在的耐藥性，阿奇霉素不應(yīng)該被推薦治療，除非所有的其他藥物不可用。治療的隨訪也是有必要的。治療神經(jīng)梅毒用水劑青霉素，通過持續(xù)輸注1800萬～2400萬單位每日共持續(xù)10～14d。不幸的是，支持這一治療方案的數(shù)據(jù)是推測出CSF（腦脊液）中的藥物濃度而不是臨床療效。HIV感染者對比未合并感染者，需要加倍的注射療程。懷孕婦女首選青霉素治療，如果青霉素過敏盡量能夠脫敏。

[關(guān)鍵詞]梅毒；治療

[中圖分類號]R759.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

梅毒是一種由性行為傳播的感染梅毒螺旋體而引起的疾病。截至2015年梅毒螺旋體的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有110年的歷史，這種微生物以其獨(dú)有的內(nèi)在特征一直在逃避人類的探究和追殺。自從上世紀(jì)40年代青霉素發(fā)現(xiàn)以來，它的臨床影響極大地降低了。截至2000年發(fā)病率進(jìn)入最低值，但是從此后又逐步升高，截止目前每年新發(fā)病例超過5.5萬例。青霉素作為治療梅毒的選擇已經(jīng)超過半個(gè)世紀(jì)，但是在不同階段的梅毒選擇合適的治療方案的爭論一直存在。因?yàn)槊范韭菪w至今還沒有培養(yǎng)成功，因此沒有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)來評估治療。作為替代，一種非直接的方法必須被用來評價(jià)療效，這就是非梅毒螺旋體抗體滴度的變化。

1 公共衛(wèi)生事件

梅毒也是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，及時(shí)診斷和及時(shí)治療是限制其傳播的重要辦法。未經(jīng)處理的，大約有三分之一的患者進(jìn)展至晚期，晚期梅毒可以引起不可逆轉(zhuǎn)的心血管損害和中樞神經(jīng)癥狀，甚至死亡。如果沒有足夠的篩查和治療，死產(chǎn)、新生兒死亡、體重不足、早產(chǎn)和先天性梅毒等問題會影響超過一半的梅毒孕婦。此外，梅毒引起的生殖器潰瘍與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染也息息相關(guān)。近年來，越來越多的梅毒病例發(fā)生在男男性行為者之中，男男性行為是一種高危的行為也伴發(fā)較高的艾滋病感染率，在2013年，在總報(bào)道中有超過1.6萬人是患有一期和二期梅毒，其中四分之三是通過男男同性之間傳播，一、二期梅毒最多發(fā)生在20-29歲的年輕人中間，相對于2006年以前是多發(fā)生在35-59歲之間。

2 梅毒分期

一般是根據(jù)癥狀和感染的時(shí)間來分類，梅毒的發(fā)生階段可能會出現(xiàn)重疊。但是適當(dāng)?shù)姆制谧钪饕菫榱舜_定感染和相應(yīng)治療的持續(xù)時(shí)間。一個(gè)早期梅毒的診斷意味著梅毒螺旋體的感染發(fā)生在2年以內(nèi)。晚期梅毒的感染多超過2年甚至發(fā)生在幾十年前。潛伏梅毒是指存在梅毒螺旋體感染，血清學(xué)檢驗(yàn)陽性但無任何臨床表現(xiàn)，它包括早期潛伏梅毒（感染2年內(nèi)）和晚期潛伏梅毒（2年或更久的潛伏梅毒感染）。

3 治療方法的分類及總結(jié)

3.1 梅毒的治療

梅毒治療的研究也持續(xù)了60年以上，各個(gè)研究者或者專家在這一方面也發(fā)表也很多篇文章，有前瞻性研究、隨機(jī)臨床試驗(yàn)、薈萃分析等。但是總的來說，還是歸結(jié)為二大類，即青霉素和非青霉素治療。

3.2 梅毒治療反應(yīng)的監(jiān)測

診斷和治療反應(yīng)的評估依賴于血清學(xué)檢測。梅毒螺旋體試驗(yàn)檢測梅毒螺旋體抗原成分的抗體的特異性，而非螺旋體試驗(yàn)檢測一種非特異性的膽固醇磷脂反應(yīng)素抗體。非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)如性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)（VDRL）或者快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）用于檢測治療反應(yīng)，它們通常關(guān)聯(lián)疾病活動。不同的非梅毒螺旋體試驗(yàn)不提供互換性測量，例如RPR經(jīng)常高于VDRL滴度。一般來說，4倍的非梅毒螺旋體抗體滴度的下降（例如滴度從1：32降至1：8）才意味著治療有效果。但是最近隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前局部可以利用蒼白螺旋體DNA做PCR檢測，這樣可以提高早期疾病的檢出率。RPR在感染的早期（一般4周后）才會出現(xiàn)陽性反應(yīng)（這與心磷脂抗體形成的時(shí)間有關(guān)）；另外一種在二期梅毒中出現(xiàn)“前帶現(xiàn)象”也可能會導(dǎo)致誤診漏診。這就要求臨床醫(yī)師關(guān)注為自己所服務(wù)的實(shí)驗(yàn)室的檢測方法，如果有必要且高度懷疑，RPR在2-4周后復(fù)查。

3.3 血清固定狀態(tài)

血清固定狀態(tài)是指經(jīng)過充分治療后，非梅毒螺旋體抗體滴度下降但是不能完全轉(zhuǎn)陰。還有一些患者在開始治療前血清滴度就較低，治療后滴度無變化或者滴度下降小于2倍，也被認(rèn)為是血清固定狀態(tài)。血清固定狀態(tài)代表許多不同的現(xiàn)象，包括持續(xù)存在的低水平的螺旋體感染，宿主對感染反應(yīng)的抗體的變異性，非梅毒感染情況下的組織炎癥等。就梅毒患者來說，血清治愈率顯著相關(guān)于疾病的階段、性別、年齡、最初的RPR比例。一般一、二期梅毒比潛伏梅毒及三期梅毒更加容易血清固定；男性及年輕患者比女性及老年患者更容易血清治愈；最初RPR比例小于1：2或者大于1：64更有可能血清治愈。那么是否需要再治療呢？相關(guān)的研究結(jié)果表明對梅毒血清固定的患者再予以注射3倍劑量的芐星青霉素在血清反應(yīng)上無改善。這一點(diǎn)在我們臨床醫(yī)師上卻經(jīng)常反其道而行之。

3.4 對早期梅毒注射青霉素療效

梅毒的治療是基于感染的階段與是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。梅毒螺旋體對青霉素是非常敏感的，這個(gè)抗菌藥物的靶向是細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。在它發(fā)現(xiàn)使用的60年中，還沒有一個(gè)明確的案例證明它已經(jīng)出現(xiàn)耐藥。梅毒螺旋體分裂緩慢（大約30～33h），要求殺菌藥物濃度的持續(xù)存在。藥物的倉儲式釋放，實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，且于近20年的觀察，也成為主要的治療手段。盡管高質(zhì)量的研究有限，但是支持胃腸外使用青霉素，作為首選治療方法的共識。對早期梅毒，從上世紀(jì)50年代開始集中研究的芐星青霉素G（BPG），展示了良好的治愈率，罕見的需要重新治療。

3.5 對晚期和晚期潛伏梅毒注射青霉素療效

極少有高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)晚期梅毒治療。據(jù)推測，需要持續(xù)較長時(shí)間的青霉素治療可能是因?yàn)樵诟腥竞笃诿范韭菪w分裂速度更慢，但這一概念的有效性尚未得到嚴(yán)格評估，只有很有限的數(shù)據(jù)存在對晚期潛伏梅毒的治療研究。在2005年，Kiddugavu等做了一個(gè)臨床隨機(jī)研究818名患者假定晚期潛伏梅毒，分為二組，分別給予BPG 240萬單位肌肉注射3次，另一組同時(shí)口服阿奇霉素，二組治愈率相當(dāng)（分別為56%及63%）。目前的共識是單用BPG240萬單位肌肉注射每周1次，共3周。

3.6 除青霉素外其他藥物治療的效果

非青霉素治療梅毒的各項(xiàng)研究均較少。有報(bào)道稱基于耐藥性考慮，紅霉素不再被推薦，但是，多西環(huán)素、阿奇霉素、頭孢曲松仍然被認(rèn)為是除青霉素外可以選擇的治療方法。

3.6.1 多西環(huán)素 一些回顧性的研究表明，強(qiáng)力霉索，四環(huán)素是治療早期梅毒的有效手段，血清轉(zhuǎn)陰率可以達(dá)到83%～100%。大多數(shù)研究采用口服多西環(huán)素100mg，2次/d，連服2周。多西環(huán)素同時(shí)也是對其他性傳播疾病有治療作用。然而，多西環(huán)索要求有口服2周的依從性，相對于BPG的單劑量肌注，結(jié)果不言而喻，這也不影響多西環(huán)素作為BPG的替代治療。

3.6.2 頭孢曲松鈉 有研究顯示，肌肉注射頭孢曲松與青霉素相比也是有效的，這大部分試驗(yàn)都采用胃腸外給藥10～15d，1～2g/d的劑量。相對于單劑量注射BPG，注射頭孢曲松繁瑣且價(jià)格昂貴，但對于同時(shí)存在其他感染性疾病，它也具有自己的優(yōu)勢，并且它也可以用于青霉素過敏的患者中。

3.6.3 阿奇霉素 根據(jù)長期以來的研究共識，單次劑量口服阿奇霉素1～2g，也是治療早期梅毒的有效手段。但是阿奇霉素耐藥突變的出現(xiàn)結(jié)果治療失敗。這樣限制了它在一些國家的使用。在2007～2009年篩選的11例臨床耐藥樣本中，發(fā)現(xiàn)23S rRNA A2058G為突變點(diǎn)（與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療失敗相關(guān)）。阿奇霉索也因?yàn)檩^大的消化的副作用，使它不再作為治療梅毒的推薦藥物。

3.6.4 吉-海反應(yīng) 吉-海反應(yīng)是用抗生素治療梅毒的一個(gè)重要的不良反應(yīng)事件，最常見于青霉素。這種反應(yīng)表現(xiàn)為全身發(fā)熱、皮疹、乏力、頭痛、肌痛，多發(fā)于早期梅毒治療的24h內(nèi)。這種反應(yīng)見于10%～35%的患者，但通常是有自限性的。產(chǎn)生的原因被認(rèn)為是死亡的螺旋體釋放脂蛋白，免疫復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，引起一系列反應(yīng)。

3.6.5 青霉素過敏與青霉素脫敏 鑒于梅毒有非青霉素治療的可選擇性，青霉素脫敏的需求有限，并且也沒有得到很好的研究。然而，在某些情況下，青霉素的脫敏卻是必須的選擇。第一，神經(jīng)梅毒患者以前曾出現(xiàn)過嚴(yán)重的過敏反應(yīng)：第二，晚期梅毒患者青霉素過敏者：第三，任何一期梅毒孕婦但青霉素過敏者；第四，青霉素過敏的先天梅毒患兒。

3.7 特殊情況

3.7.1 神經(jīng)梅毒 成功的神經(jīng)梅毒治療需要在腦脊液（CSF）中有足夠的殺滅螺旋體的抗菌藥物的濃度及時(shí)間，BPG不能使用是因?yàn)樗_(dá)不到CSF中的濃度。靜脈注射水劑青霉素可以在CSF中保持足夠的濃度。普魯卡因青霉素也能在CSF中達(dá)到殺滅螺旋體的水平，但是治療方案因?yàn)樾枰啻渭∪庾⑸涠y以完成。對于青霉素過敏的神經(jīng)梅毒患者脫敏是一個(gè)方法。還有頭孢曲松也可以作為一種替代選擇，一般用量為2g/d靜脈滴注持續(xù)10～14d。但有時(shí)候青霉素與頭孢曲松有交叉過敏，這時(shí)候治療就是一種挑戰(zhàn)，脫敏成了唯一的選擇。

3.7.2 HIV合并感染者 梅毒與HIV感染之間緊密聯(lián)系，最近新發(fā)的梅毒病例多發(fā)生在男男性伴（MSM）之間，AIDS患者中梅毒也有較高的感染率。很少有研究比較梅毒的治療在合并HIV感染和單純梅毒治療，合并HIV感染增加了血清治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然這也是有爭議的。也有研究比較血清治愈在合并和不合并HIV感染之間的血清反應(yīng)率，結(jié)果證明成功率并無不同。另外有研究表明，在HIV感染患者中有血清下降較慢或者治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，是因?yàn)檩^低的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)所致。也有數(shù)據(jù)顯示HIV感染的梅毒患者在早期經(jīng)過治療后有較大的進(jìn)展為神經(jīng)梅毒的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@些觀察，一些作者推薦更長期的青霉素治療HIV感染的早期梅毒患者，用BPG240萬單位肌注每周1次連續(xù)注射3周。而合并HIV感染的梅毒患者，其螺旋體也影響到HIV的感染過程，增加了HIV復(fù)制和減少了CIM細(xì)胞計(jì)數(shù)。所以在HIV感染的梅毒患者。其突出重要的為合理的對抗二種感染的治療。

3.7.3 懷孕婦女 大多數(shù)先天梅毒患兒都來自早期梅毒孕婦，而多數(shù)的不良妊娠結(jié)果多來自未經(jīng)治療的三期梅毒，這也證實(shí)了在懷孕期梅毒篩查和治療的重要性。孕期婦女梅毒的觀察研究表明，基于梅毒分期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是足夠的。懷孕婦女治療中吉一海反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是顯著的，包括引起早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫。孕婦應(yīng)該小心這個(gè)潛在的治療之前的效果，但治療不應(yīng)該拖延或者隱瞞。不推薦替代青霉素的藥物如多西環(huán)素（有潛在的嬰兒毒性）和不能通過胎盤的藥物如阿奇霉素。

4 總結(jié)

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)的回顧，早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潛伏梅毒的治療方案BPG 240萬單位，單次劑量肌肉注射。晚期和晚期潛伏梅毒采用BPG 240萬單位1次，3周連續(xù)給藥共720萬單位。治療評估采取非螺旋體血清滴度，早期梅毒治療后12個(gè)月轉(zhuǎn)陰，晚期梅毒24個(gè)月。血清固定的患者不會從再次治療中受益。多西環(huán)素和頭孢曲松也是治療早期梅毒的有效藥物。由于潛在的耐藥性，阿奇霉索不應(yīng)該被推薦治療，除非所有的其他藥物不可用。治療的隨訪也是有必要的。

治療神經(jīng)梅毒用水劑青霉素，通過持續(xù)輸注1800萬～2400萬單位每日共持續(xù)10～14d。不幸的是，支持這一治療方案的數(shù)據(jù)是推測出CSF中的藥物濃度而不是臨床療效。HIV感染者對比未合并感染者，需要加倍的注射療程。懷孕婦女首選青霉素治療，如果青霉素過敏盡量能夠脫敏。

5 結(jié)論

在本世紀(jì)初，梅毒的發(fā)病率已經(jīng)下降到歷史最低點(diǎn)，但是最近十年又有逐步增加的趨勢，特別是高發(fā)于男男性接觸者。青霉素是治療梅毒各個(gè)階段的首選藥物，但是本文也提出了不同的治療方案建議。所推薦的方案大都缺少臨床嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支持，大多數(shù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)都缺乏療效評估的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，均一的診斷定義及治療的結(jié)果在研究中都是缺乏的，這樣限制了橫向比較。大樣本的，高質(zhì)量的研究是有益的，尤其是在不成比例影響HIV感染人群，但似乎不太可能被執(zhí)行。目前的建議主要是通過臨床觀察或者專家的意見，因?yàn)榭梢詤⒖嫉臄?shù)據(jù)有限且有時(shí)研究數(shù)據(jù)也互相沖突。積累的臨床經(jīng)驗(yàn)表明目前的指導(dǎo)方針是成功的?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)支持青霉素作為首選的治療方法，芐星青霉素G提供了一個(gè)更方便，直接且便于觀察療法相結(jié)合的方法。青霉素可能在未來的數(shù)年仍將是梅毒治療的基石。

（收稿日期：2015-07-28）