汪劍波　宗乾收　沈錦錦　畢　成　吳晨?。闻d學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興314001）

2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成

——推薦一個大學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)

汪劍波*宗乾收沈錦錦畢成吳晨俊
（嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興314001）

采用Knorr吡咯合成法，以乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈉為原料，在醋酸和鋅粉作用下采用“一鍋法”得到2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯。本實(shí)驗(yàn)涉及到控溫、回流、重結(jié)晶、熔點(diǎn)測定、紅外光譜及核磁共振等實(shí)驗(yàn)操作和分析檢測方法。該實(shí)驗(yàn)原料簡單易得、產(chǎn)物收率高，結(jié)合波譜解析方法，可以培養(yǎng)和提高學(xué)生合成實(shí)驗(yàn)的能力，加強(qiáng)學(xué)生對雜環(huán)合成和波譜解析的理解與分析。

乙酰乙酸乙酯；吡咯；Knorr合成法；一鍋法

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吡咯及其衍生物作為有機(jī)化學(xué)中雜環(huán)化合物中重要的一類，廣泛存在于自然界中。如與生命過程有關(guān)的兩種含有吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)的色素中心——人類呼吸作用中血液的血紅素和植物綠色光合作用中的葉綠素，它們是在生物細(xì)胞單吡咯化合物膽色素原中被合成的，這些有芳香性的吡咯在基礎(chǔ)新陳代謝中起著重要作用［1，2］。吡咯類衍生物還普遍存在于生物堿，蛋白質(zhì)，天然染料以及藥物中。例如，在海洋細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的溴代吡咯衍生物（Pyrrlonitrin）具有抗真菌活性［3］；常用于止痛和消炎的吡咯環(huán)類藥物（Ketorolar），作用與嗎啡硫酸鹽相同，用于緩和術(shù)后疼痛；在農(nóng)藥方面，新型芳基吡咯類化合物，如殺蟲殺蝸劑溴蟲腈己廣泛用于多種作物的病蟲害防治［4］。此外，吡咯類化合物在香料、食品和功能材料等方面的應(yīng)用也非常廣泛。

由于吡咯類衍生物用途非常廣泛，對其合成和反應(yīng)的方法學(xué)研究一直受到重視。在經(jīng)典的有機(jī)人名反應(yīng)中，很多與吡咯的合成有關(guān)，如Paal-Knorr，Knorr和Van Leusen等反應(yīng)［5］。近些年來，也有關(guān)于吡咯及其衍生物的新合成方法被報(bào)道［6，7］，并大量應(yīng)用。

本文介紹的是利用Knorr吡咯合成法制備吡咯類化合物2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的結(jié)構(gòu)式

1　實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

（1）了解吡咯類化合物的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途。

（2）利用Knorr吡咯合成法制備2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，掌握該方法的反應(yīng)機(jī)理。

（3）熟悉控溫、回流、重結(jié)晶、干燥等實(shí)驗(yàn)操作方法；熟練運(yùn)用薄層色譜監(jiān)測跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，并測試化合物的Rf值；熟悉化合物的熔點(diǎn)測定。

（4）了解并掌握有機(jī)化合物的紅外和核磁共振譜圖的解析方法。

2　實(shí)驗(yàn)原理

本實(shí)驗(yàn)以乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈉為原料，在乙酸和鋅粉作用下，利用一鍋法合成產(chǎn)物，其路線如圖2所示。

圖2　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成路線

Knorr合成法是合成吡咯類化合物的常用方法，它是由德國化學(xué)家Knorr［8］在1886年最先發(fā)現(xiàn)的。該反應(yīng)常以α-羰基化合物與亞硝酸反應(yīng)生成α-氨基肟，再與鋅粉反應(yīng)原位生成α-氨基酮，此氨基酮與具有更強(qiáng)α-活潑氫的β-酮酯化合物在酸催化下得到亞胺結(jié)構(gòu)化合物，亞胺經(jīng)質(zhì)子化后得到烯胺結(jié)構(gòu)，再發(fā)生分子內(nèi)縮合失去一個水合質(zhì)子生成四取代的吡咯類化合物（圖3）。原料α-羰基化合物可以是醛、酮或酯，但β-酮酯化合物則須具有更強(qiáng)的α-活潑氫，還原劑一般是Zn/CH3COOH，Na2S2O4及Pd（C）/H2等。

3　儀器與試劑

儀器：電磁加熱攪拌器，數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海申光WRS-1B），核磁共振儀（美國瓦里安Varian 400M）及傅里葉變換紅外光譜儀（美國熱電）。

試劑：乙酰乙酸乙酯，冰醋酸，亞硝酸鈉，鋅粉，95%乙醇，硅膠薄板，石油醚，乙酸乙酯。以上試劑均為分析純。

4　實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

在帶有溫度計(jì)的250 mL三口燒瓶中，加入6.51 g乙酰乙酸乙酯（50 mmol）和冰醋酸（25 mL），置于冰水浴中。稱量1.72 g亞硝酸鈉（25 mmol）溶于3.5 mL水，加入恒壓滴液漏斗中，緩慢滴加到三口燒瓶中，保持燒瓶內(nèi)溫度不高于10°C，約20 min內(nèi)滴完，在此溫度下繼續(xù)攪拌1 h。另將3.1 g鋅粉（47 mmol），分5批次加入反應(yīng)液中，每次投放應(yīng)緩慢，保證燒瓶內(nèi)溫度不超過25°C。加完鋅粉后，緩慢加熱升溫，每隔10 min升溫10°C，一直加熱至120°C，回流繼續(xù)反應(yīng)30 min，用薄層硅膠板TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，倒入100 mL冰水中，出現(xiàn)大量固體，經(jīng)布氏漏斗抽濾后用冰水洗滌。得到的固體經(jīng)95%乙醇（25 mL）重結(jié)晶，干燥后得淡黃色固體產(chǎn)物，稱重并計(jì)算反應(yīng)收率。測定產(chǎn)物熔點(diǎn)、Rf值、紅外光譜圖及核磁共振譜圖。

目標(biāo)產(chǎn)物為2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，熔點(diǎn)為135－136°C，以石油醚-乙酸乙酯體積比為5:1作展開劑，Rf值約為0.32。IR（KBr）：v 270，1690，1675，1480，1432，1280，1198，1094，780，772 cm－1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 9.28（s，1H），4.27－4.36（m，4H），2.56（s，3H），2.52 （s，3H），1.34－1.39（m，6H）；13C NMR（100 MHZ，CDCl3）：δ 165.5，162.0，139.3，130.9，117.9，113.5，60.3，59.4，14.4，14.2，12.0。

圖3　Knorr吡咯合成法的反應(yīng)機(jī)理［9］

5　討論

1）本實(shí)驗(yàn)合成吡咯類化合物，在實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)階段，可適當(dāng)安排學(xué)生查閱一些相關(guān)文獻(xiàn)資料，了解吡咯類化合物的結(jié)構(gòu)、來源、用途及合成等情況，這樣既能拓展相關(guān)的背景知識，也能激發(fā)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)興趣。

2）本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)的收率較高。在實(shí)驗(yàn)過程中，加鋅粉步驟要小心，因?yàn)槭欠艧岱磻?yīng)，所以應(yīng)少量多次加入，注意控制溫度。加完鋅粉后需緩慢升溫，并加熱至回流，確保鋅粉反應(yīng)完全，此時(shí)會產(chǎn)生大量固體產(chǎn)物，可能會影響攪拌，可補(bǔ)加一定量溶劑乙酸，使反應(yīng)順利進(jìn)行。

3）本實(shí)驗(yàn)內(nèi)容基于Knorr合成法，涉及到多步反應(yīng)“一鍋法”得到產(chǎn)物，對學(xué)生學(xué)習(xí)基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)知識可起到很好的鞏固作用。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容豐富，包括控溫、回流、過濾、重結(jié)晶、干燥、薄層色譜、熔點(diǎn)測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的解析等。其中產(chǎn)物的檢測部分（包括薄層色譜、熔點(diǎn)測定、紅外光譜、核磁共振譜的測試與解析）可根據(jù)具體的實(shí)驗(yàn)教學(xué)條件和實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí)情況進(jìn)行合理調(diào)整。完成本實(shí)驗(yàn)全部內(nèi)容大致需要4 h。

［1］Battersby，A.R.Nat.Prod.Rep.1989，4（1），77.

［2］Milgram，L.The Colours of Life.An Introduction to the Chemistry of Porphyrins and Related Compounds.Oxford University Press: Oxford，1997.

［3］Hanessian，S.；Kaltenbronn，J.S.J.Am.Chem.Soc.1966，88（19），4509.

［4］徐尚成，蔣木庚.農(nóng)藥，2003，42（2），5.

［5］Li，J.J.Name Reactions：A Collection of Detailed Reaction Mechanisms，3rd ed.；Springer:New York，2006.

［6］Estevez，V.；Villacampa，M.；Menendez，J.C.Chem.Soc.Rev.2010，39（11），4402.

［7］Joshi，S.D.；More，U.A.；Kulkami，V.H.；Aminabhavi，T.M.Curr.Org.Chem.2013，17（17），2279.

［8］Knorr，L.；Lange，H.Ber.1902，236，290.

［9］Kurti，L.；Czako，B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis.Elsevier:London，2005.

Synthesis of Diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate：Recommending a University Organic Chemistry Experiment

WANG Jian-Bo*ZONG Qian-ShouSHEN Jin-JinBI ChengWU Chen-Jun
（College of Biological，Chemical Sciences and Engineering，Jiaxing University，Jiaxing 314001，Zhejiang Province，P.R.China）

Using Knorr pyrrole synthesis，diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate was synthesized via one-pot method with ethyl acetoacetate and sodium nitrite as starting materials in the presence of acetic acid and zinc powder.The experiment involves the experimental operation and analyses including temperature control，reflux，recrystallization，melting point，IR and NMR spectroscopies.The advantages of the experiment are simple raw materials and high product yield.The experiment is helpful for cultivating and improving the synthesis ability of students，as well as in-depth understanding of heterocyclic synthesis and spectral analysis.

Ethyl acetoacetate；Pyrrole；Knorr synthesis；One-pot method

O6；G64

10.3866/PKU.DXHX201510008

，Email:wjb4207@mail.ustc.edu.cn

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LQ15B060005）；嘉興學(xué)院教學(xué)改革項(xiàng)目（70115030）