趙華絨　吳百樂　李秀玲　秦敏銳　蔡黃菊（浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州310058）

用Diels-Alder反應(yīng)合成順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸及產(chǎn)品純度分析
——小綜合實驗推薦

趙華絨*吳百樂李秀玲秦敏銳蔡黃菊
（浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州310058）

推薦了一個適合在化學(xué)及非化學(xué)專業(yè)開設(shè)的涉及有機合成、化學(xué)分析等操作的小綜合實驗。采用環(huán)丁烯砜加熱分解釋放出的丁二烯與順丁烯二酸酐進行Diels-Alder反應(yīng)來制備六元環(huán)化合物順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐，再經(jīng)水解得到順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸。采用酸堿滴定法分析產(chǎn)品純度，測定產(chǎn)物熔點，并通過紅外光譜、核磁共振譜進行化合物結(jié)構(gòu)表征。

Diels-Alder反應(yīng)；順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸；合成；純度分析

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六元環(huán)由于其穩(wěn)定性而在自然界中普遍存在，許多藥物分子中也含有六元環(huán)，因此，有關(guān)六元環(huán)的合成和研究在制藥工業(yè)中非常重要，Diels-Alder反應(yīng)則是形成六元環(huán)的重要反應(yīng)之一。丁二烯是Diels-Alder反應(yīng)中最簡單的二烯，常溫下為氣體（沸點為－4.5°C），因此以丁二烯為原料的反應(yīng)需要使用帶有氣體操作的裝置。環(huán)丁烯砜在常溫下為穩(wěn)定的固體，加熱至140°C時分解脫去二氧化硫得到丁二烯，是實驗室常用的丁二烯來源。環(huán)丁烯砜分解釋放出的丁二烯與順丁烯二酸酐進行Diels-Alder反應(yīng)可用來制備六元環(huán)化合物——順-4-環(huán)己烯-1，2-酸酐，經(jīng)水解得到順-4-環(huán)己烯-1，2-羧酸。順-4-環(huán)己烯-1，2-酸酐和順-4-環(huán)己烯-1，2-羧酸都是重要的藥物和農(nóng)藥合成原料。

順-4-環(huán)己烯-1，2-羧酸為二元有機羧酸，可采用酸堿滴定法來分析產(chǎn)品純度，通過產(chǎn)物熔點測定、紅外光譜、核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)。

本實驗包含有機合成、化學(xué)分析的基本操作，同時包含儀器分析的操作，有助于學(xué)生理解Diels-Alder反應(yīng)的原理，尤其是通過原料環(huán)丁烯砜即時獲得氣態(tài)丁二烯并參與Diels-Alder反應(yīng)的方法與原理，以及掌握回流、有毒氣體吸收裝置、結(jié)晶、酸堿滴定分析、熔點測定、紅外、核磁等原理與技術(shù)。通過本實驗的開設(shè)，能培養(yǎng)本科學(xué)生的動手能力與綜合能力。本文所推薦的實驗已在浙江大學(xué)化學(xué)實驗中心開設(shè)3年以上，教學(xué)效果良好。根據(jù)開設(shè)時所選擇內(nèi)容的多少，實驗時數(shù)可設(shè)計為5－10 h。

1　實驗?zāi)康?/h2>

（1）了解利用環(huán)丁烯砜加熱得到丁二烯與順丁烯二酸酐進行Diels-Alder反應(yīng)合成產(chǎn)物的原理。

（2）掌握有毒氣體吸收、處理方法以及固體樣品的純化方法。

（3）掌握通過酸堿滴定法分析有機二元酸純度的方法與技術(shù)。

（4）學(xué)習(xí)有機物結(jié)構(gòu)表征的方法與技術(shù)。

2　相關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)

環(huán)丁烯砜，又名丁二烯砜。分子式：C4H6O2S；相對分子質(zhì)量：118.2；性質(zhì)：無色結(jié)晶體。熔點：64－65.5°C。溶于水和有機溶劑。在常溫下穩(wěn)定，加熱至140°C時分解脫去二氧化硫得到丁二烯。

順丁烯二酸酐，別名：馬來（酸）酐、失水蘋果酸酐、順酐。分子式：C4H2O3；相對分子質(zhì)量：98.1；性質(zhì)：常溫下為白色顆粒狀、針狀或塊狀。熔點：52.8°C，在較低溫度下（60－80°C）也能升華，能溶于醇、乙醚和丙酮，與水作用生成順丁烯二酸。

二甘醇二甲醚，又名二乙二醇二甲醚。分子式：CH3OCH2CH2-O-CH2CH2OCH3；相對分子質(zhì)量：134.2；性質(zhì)：具有醚臭的無色易燃液體，無毒。與水、烴類混溶。主要用作溶劑。相對密度：0.9451，沸點：162°C。

順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸為白色固體，相對分子質(zhì)量：170.17，熔點：163.5－164.5°C。有刺激性。水中溶解度：45.9 g/100 mL（80°C）；5.5 g/100 mL（30°C）；1.6 g/100 mL（5°C）。

3　實驗原理

順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的合成路線如圖1所示。

圖1　順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的合成路線

固體原料環(huán)丁烯砜被加熱到140°C后會發(fā)生分解，釋放出SO2氣體，并產(chǎn)生氣態(tài)的丁二烯，將即時獲得的丁二烯與順丁烯二酸酐進行Diels-Alder反應(yīng)，制備得到順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐。根據(jù)反應(yīng)所需要的溫度、原料、產(chǎn)物在溶劑中的溶解性能以及后處理的便利性等因素，本反應(yīng)選擇在二甘醇二甲醚溶劑體系中進行。反應(yīng)的溫度對產(chǎn)率影響較大。順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐在水溶液中加熱，則水解得到有機二元羧酸——順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸，通過脫色、結(jié)晶等方法進行純化，采用酸堿滴定法進行產(chǎn)品純度分析，采用紅外光譜、核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)。

4　主要試劑及儀器

4.1試劑

順丁烯二酸酐1.96 g（0.02 mol），環(huán)丁烯砜2.84 g（0.024 mol），二甘醇二甲醚（二乙二醇二甲醚）2 mL，活性炭。

4.2儀器

圓底燒瓶，球形冷凝管，吸濾瓶，滴定管，水循環(huán)真空泵，真空干燥箱，熔點測定儀、紅外光譜儀、核磁共振儀。

5　實驗裝置

合成實驗裝置見圖2。

圖2　合成實驗裝置

6　實驗步驟

6.1順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐的制備

在干燥的50 mL圓底燒瓶中加入2.84 g（0.024 mol）環(huán)丁烯砜、1.96 g（0.02 mol）順丁烯二酸酐和2 mL二甘醇二甲醚，搭好可進行氣體吸收的回流裝置，150－160°C下油浴加熱并攪拌，反應(yīng)30 min。

停止反應(yīng)。稍冷后，將反應(yīng)瓶置于冰水浴中冷卻，使產(chǎn)物析出。向反應(yīng)液中加入25 mL水，減壓過濾，用冷水洗滌2次，每次25 mL，并抽濾至干，收集產(chǎn)品順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐。

6.2順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的制備與純化

向順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐中加入適量水，攪拌下加熱至沸，使固體全溶。稍冷后，加入約0.5 g（視順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐的量而定）活性炭脫色，趁熱過濾。在冰水中冷卻濾液，使產(chǎn)物順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸析出。減壓抽濾至干，將產(chǎn)品于80°C下真空干燥，恒重。

6.3酸堿滴定法分析產(chǎn)品純度

稱取約0.20 g順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸產(chǎn)品置于250 mL錐形瓶中，加25 mL蒸餾水，微熱溶解，加3－4滴酚酞指示劑，用0.1 mol·L－1NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定至溶液呈微紅色，30秒內(nèi)不褪色為終點，記錄所消耗的NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液體積。根據(jù)所消耗NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，計算產(chǎn)品的百分含量。平行滴定3次。

6.4順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸結(jié)構(gòu)表征

純順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸為白色固體，熔點為162.1－162.3°C。通過對產(chǎn)品進行熔點、紅外光譜、核磁共振譜的測定表征其結(jié)構(gòu)。產(chǎn)物參考譜圖見圖3和圖4。

順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸IR（KBr壓片法）ν：3048，1697，1656，1264，952，653 cm－1（圖3）。

圖3　順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的紅外譜圖（KBr）

順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：2.25（dd，J=16.5，5.4 Hz，2H），2.41 （dd，J=16.4，5.0 Hz，2H），2.87（t，J=5.2 Hz，2H），5.62（s，2H），12.18（s，2H）。其中δ=2.42（s）為氘代溶劑（DMSO-d6）的殘余DMSO信號峰，δ=3.39（s）為H2O的信號（圖4）。

圖4　順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的1H NMR譜（400 MHz，DMSO-d6）

7　實驗指導(dǎo)

（1）順丁烯二酸酐易水解成相應(yīng)二元酸，故所用相關(guān)儀器需干燥。

（2）順-4-環(huán)己烯-1，2-二酸酐的制備為放熱反應(yīng)，油浴溫度須用溫度計測量，防止過熱！小心燙傷！

8　安全與環(huán)保

8.1藥品毒性及急救措施

（1）環(huán)丁烯砜有刺激性氣味，強烈刺激眼睛和呼吸道，應(yīng)避免與皮膚和眼睛接觸。如與皮膚、眼睛等接觸，立即用大量流動水清洗，并就醫(yī)。

（2）順丁烯二酸酐有強烈的刺激性，易引起燒傷，當(dāng)濺及皮膚時要用大量清水沖洗。

8.2實驗清理

（1）產(chǎn)品順-4-環(huán)已烯-1，2-羧酸回收到相應(yīng)的非甲類（不含鹵素）產(chǎn)品回收瓶。

（2）抽濾產(chǎn)生的反應(yīng)廢液回收到相應(yīng)的非甲類（不含鹵素）回收瓶。

（3）使用后的活性炭、濾紙和廢棄的實驗用防護手套回收到專用的容器。

9　思考題

（1）根據(jù)哪些主要因素確定“順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的制備與純化”步驟中加入水的總量？

（2）本實驗為什么用過量的環(huán)丁烯砜？

（3）稱取順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸試樣0.2000 g，以酚酞作指示劑，用NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定至終點的情況下（假設(shè)溶液的體積為60 mL，pH為9.0），估算順-4-環(huán)己烯-1，2-二羧酸的Ka2。

10　小　結(jié)

本實驗試劑易得、儀器常規(guī)，實驗過程包含有機合成和化學(xué)分析的基本操作，同時包含儀器分析操作與技能，有助于學(xué)生理解通過原料環(huán)丁烯砜即時獲得氣態(tài)丁二烯并參與Diels-Alder反應(yīng)的方法與原理，并掌握回流、有毒氣體吸收裝置、結(jié)晶、酸堿滴定分析、熔點測定、紅外光譜、核磁共振譜等原理與技術(shù)。實驗內(nèi)容豐富，根據(jù)所選擇開設(shè)內(nèi)容的多少，實驗時數(shù)可設(shè)計為5－10 h。通過本實驗的開設(shè)，能培養(yǎng)本科學(xué)生的動手能力與綜合能力。期望本實驗?zāi)軐π值茉盒＞哂幸欢ǖ慕梃b作用。

［1］劉濤，夏宏宇，杜榮斌，孔學(xué)軍，徐衡.安慶師范學(xué)院學(xué)報（自然科學(xué)版），2015，21（1），127.

［2］Mc Danie，K.F.；Weekly，R.M.J.Chem.Edu.1997，74（12），1465.

［3］Rideout，D.C.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.1980，102，7816.

Preparation and Analysis of cis-Cyclohex-4-ene-1，2-dicarboxylic Acid viaDiels-AlderReaction：aProposedAdvanced Chemistry Experiment

ZHAO Hua-Rong*WU Bai-LeLI Xiu-LingQIN Min-RuiCAI Huang-Ju
（Department of Chemistry，Zhejiang University，Hangzhou 310058，P.R.China）

An advanced chemistry experiment involving organic synthesis and chemical analysis is proposed.This experiment is suitable for both chemistry major and non-chemistry major students.ciscyclohex-4-ene-1，2-dicarboxylic acid can be prepared by Diels-Alder reaction with 1，3-butadiene generated readily in situ by means of chelotropic extrusion of sulfur dioxide from 2，5-dihydrothiophene-1，1-dioxide. The Diels-Alder adduct formed in this instance is readily hydrolysed to the dicarboxylic acid by heating with water.The purity of product is analyzed using acid-base titration，and the structure of product is characterized by M.P.，IR and1H NMR.

Diels-Alder reaction；cis-Cyclohex-4-ene-1，2-dicarboxylic acid；Synthesis；Purity analysis

O6；G64

10.3866/PKU.DXHX201511014

，Email:zhr0103@zju.edu.cn

浙江省2013年高等教育課堂教學(xué)改革項目（kg2013005）；浙江大學(xué)2015年探究性實驗教學(xué)改革項目