林信斌 張立 蔡玲富

染色淋巴結(jié)示蹤劑在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用選擇分析

林信斌 張立 蔡玲富

目的 探討染色淋巴結(jié)示蹤劑在甲狀腺癌手術(shù)中甲狀旁腺保護(hù)、淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用選擇。方法 選擇甲狀腺乳頭狀癌cN1患者86例，分成亞甲藍(lán)組（A組），納米碳組（B組），其中納米碳組按注射時(shí)間不同分成二個(gè)亞組（B1組，B2組），觀察甲狀旁腺保護(hù)及淋巴結(jié)示蹤結(jié)果。結(jié)果 B2組甲狀旁腺檢出高、甲狀旁腺誤切率低于A、B1組；B2組檢獲的淋巴結(jié)枚數(shù)（包括微小淋巴結(jié)＜2mm）、微小淋巴結(jié)（＜2mm）腫瘤轉(zhuǎn)移枚數(shù)顯著高于A、B1組，但去除微小淋巴結(jié)（＜2mm）腫瘤轉(zhuǎn)移枚數(shù)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)染色率B2組與A組及B1組組間無差異。結(jié)論 亞甲藍(lán)注射液與納米碳混懸注射液在甲狀腺腫瘤術(shù)中應(yīng)用均能更好識別并有效保護(hù)甲狀旁腺；在甲狀腺癌手術(shù)中均可滿足臨床淋巴結(jié)清掃需要。亞甲藍(lán)注射液因其價(jià)廉更易被接受與推廣；納米碳混懸注射液在甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃追求徹底與相對精準(zhǔn)方面有優(yōu)勢，但需術(shù)前注射并價(jià)格昂貴。

甲狀腺乳頭狀癌 甲狀旁腺 淋巴示蹤劑 亞甲藍(lán) 納米碳

甲狀腺腫瘤是內(nèi)分泌系統(tǒng)中的常見腫瘤之一，隨著人們生活水平提高、健康意識增強(qiáng)及高分辨率超聲設(shè)備的普及應(yīng)用，甲狀腺腫瘤檢出率逐年上升。甲狀腺癌手術(shù)中甲狀旁腺保護(hù)及頸淋巴結(jié)清掃范圍的選擇至關(guān)重要。作者應(yīng)用亞甲藍(lán)、納米碳染料甲狀腺淋巴示蹤技術(shù)，對甲狀腺淋巴管及其相應(yīng)淋巴結(jié)進(jìn)行染色，探討此二種淋巴示蹤劑在甲狀腺癌手術(shù)中的選擇應(yīng)用。

1　臨床材料

1.1一般資料 2011年9月至2015年9月本院甲狀腺乳頭狀癌患者86例，其中男19例，女67例；年齡28～55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次甲狀腺手術(shù)，術(shù)前臨床觸及頸部淋巴結(jié)并影像學(xué)檢查高度懷疑腫瘤轉(zhuǎn)移（cN1）并均行甲狀腺全切除+中央?yún)^(qū)及側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。（2）病理學(xué)確認(rèn)甲狀腺乳頭狀癌。（3） cN1病例術(shù)前均經(jīng)超聲介導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢病理學(xué)確診甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移。（4）術(shù)前PTH（甲狀旁腺激素）、血鈣均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)方法證實(shí)甲狀腺良性疾病、甲狀腺濾泡癌、髓樣癌、未分化癌等。（2）甲狀腺癌僅行中央?yún)^(qū)清掃。（3）合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。（4）既往有甲狀腺手術(shù)史、頸部手術(shù)史或頸淋巴結(jié)結(jié)核史。本研究中所有納入對象經(jīng)過患者及家屬知情同意。

1.2方法 將患者隨機(jī)分成亞甲藍(lán)組（A組，36例），納米碳組（B組，50例），其中納米碳組按注射時(shí)間不同分成二個(gè)亞組（B1組，25例；B2組，25例）。A組及B1組均術(shù)中即時(shí)注射；B2組均在術(shù)前17～20h B超介導(dǎo)下避開腫瘤取甲狀腺上、中、下三點(diǎn)腺體內(nèi)分別注射納米碳混懸注射液（重慶萊美醫(yī)藥有限公司）0.1ml。A組及B1組手術(shù)取頸部低領(lǐng)式弧形皮紋切口（頸Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)清掃困難者在其表面加行一皮紋切口）；分離至頸前帶狀肌與甲狀腺間隙時(shí)甲狀腺腺體不予翻動(dòng)，確定腫瘤部位，避開腫瘤，在甲狀腺上、中、下三點(diǎn)腺體內(nèi)分別注射0.1ml亞甲藍(lán)（江蘇濟(jì)川制藥有限公司）或納米碳混懸注射液。為防止藥物誤入血管，需在注射時(shí)先回抽。注射后應(yīng)立即用紗布按壓注射部位以防止注射液滲漏污染手術(shù)野。等10～15min待甲狀腺及淋巴結(jié)完全染色后先行甲狀腺全切、繼而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，最后側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3觀察指標(biāo) （1）對各組的甲狀旁腺數(shù)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，觀察比較各組術(shù)后患者低鈣血癥發(fā)生情況。測定三組患者術(shù)前、術(shù)后0.5h、1d、1個(gè)月血鈣濃度和血清PTH。分析術(shù)后標(biāo)本的病理學(xué)結(jié)果，統(tǒng)計(jì)三組甲狀旁腺的誤切率。（2）觀察甲狀腺淋巴示蹤的全過程，記錄術(shù)前cN1（穿刺病理確診淋巴結(jié)）染色符合率。淋巴結(jié)清掃結(jié)束后仔細(xì)解剖淋巴結(jié)標(biāo)本，記錄其數(shù)目、大小和位置，計(jì)算示蹤劑檢獲的微小淋巴結(jié)（直徑＜2mm）情況；各組按照染色和未染色區(qū)分，并記錄染色與未染色淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較 兩組在年齡、性別構(gòu)成比和原發(fā)癌灶直徑大小、術(shù)前血鈣、術(shù)前PTH方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　一般臨床資料（±s）

表1　一般臨床資料（±s）

組別　n　年齡（歲） 性別（男/女）癌灶大?。╟m）術(shù)前血鈣（mmol/L）術(shù)前PTH（ng/L）A組　36　43.2±11.2　7/29　1.31±0.53　2.37±0.06　43.28±10.28 B組　50　42.9±11.4　12/38　1.33±0.49　2.37±0.05　42.86±11.34

2.2甲狀旁腺檢出及誤切情況 A組檢出甲狀旁腺111枚，平均（3.1±0.4）枚/n；B1組檢出甲狀旁腺79枚/n，平均（3.2±0.5）枚/n；B2組檢出甲狀旁腺83枚，平均（3.3±0.4）枚/n。亞甲藍(lán)組（A組）誤切4枚，誤切率為3.6%（4/111）；納米碳組（B1組）誤切3枚，誤切率3.8%（3/79）；B2組誤切1枚，誤切率1.2%（1/83）。B2組甲狀旁腺檢出數(shù)高于A及B1組；甲狀旁腺誤切率低于A及B1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　各組患者甲狀旁腺檢出及誤切比較（±s）

表2　各組患者甲狀旁腺檢出及誤切比較（±s）

注：與A及B1組比較，*P＜0.05

組別　n　平均甲狀旁腺顯露數(shù)（枚/n）　平均甲狀旁腺誤切率（%）A組　36　3.1±0.4　3.6 B1組　25　3.2±0.5　3.8 B2組　25　3.5±0.4*　1.6*

2.3各組術(shù)后發(fā)生低鈣血癥比較 各組患者術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退。暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退與臨床低鈣血癥發(fā)生病例一致；亞甲藍(lán)組A組低鈣血癥發(fā)生率13.9%（5/36）；納米碳組（B1組）低鈣血癥發(fā)生率12.0%（3/25）；納米碳組（B2組）低鈣血癥發(fā)生率4.0%（1/25）。B2組低鈣血癥發(fā)生率低于A 及B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4各組淋巴結(jié)示蹤結(jié)果比較 各組共檢獲淋巴結(jié)1440枚，其中A組540枚，B1組400枚，B2組500枚。B2組檢獲腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)率（包括微小淋巴結(jié)＜2mm）顯著高于A組及B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但去除微小淋巴結(jié)（＜2mm）腫瘤轉(zhuǎn)移枚數(shù)，B2組與A組及B1組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5不良反應(yīng) 亞甲藍(lán)和納米碳混懸注射液均具有較高的安全性，無患者發(fā)生注射過敏反應(yīng)。

3　討論

亞甲藍(lán)注射液作為第一代示蹤劑的代表，目前認(rèn)為其在藍(lán)染劑中安全性最高，并能滿足顯示腫瘤周圍的淋巴結(jié)分別情況及可有效識別甲狀旁腺；但存在染色起效偏慢、色素消褪快。納米碳混懸液作為第三代示蹤劑，對淋巴系統(tǒng)具有極高趨向性，尤其顯示微小淋巴結(jié)（＜2mm）更有優(yōu)勢，染色起效快、持續(xù)時(shí)間長，可有效識別甲狀旁腺，毒性溫和［1］。

近年來，甲狀腺腫瘤檢出逐年增多，尤以甲狀腺乳頭狀癌為甚，其臨床生物學(xué)特點(diǎn)是中央?yún)^(qū)或側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］，甲狀腺手術(shù)切除及中央?yún)^(qū)或加行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃是其主要治療方式；但其手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率及其預(yù)后仍不盡人意［3］。在各類甲狀腺手術(shù)中，術(shù)中識別并有效保護(hù)甲狀旁腺是減少或避免甲狀旁腺功能減退并發(fā)癥的重要措施。由于甲狀旁腺解剖位置相對不固定，尤以下甲狀旁腺變異較大，術(shù)中容易導(dǎo)致甲狀旁腺損傷或誤切而導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退引起低鈣血癥的發(fā)生［4］。淋巴結(jié)示蹤劑是通過對目標(biāo)區(qū)域的甲狀腺和淋巴結(jié)進(jìn)行染色、而甲狀旁腺不被染色的原理［5］，使手術(shù)人員易于區(qū)分甲狀旁腺。本資料中，在示蹤劑作用下術(shù)中找到甲狀旁腺均較多；相對而言納米碳混懸注射液術(shù)前注射較術(shù)中即時(shí)注射亞甲藍(lán)或納米碳混懸注射液更易找到甲狀旁腺從而減少損傷或誤切并進(jìn)行有效保護(hù)。此可能與納米碳混懸注射液淋巴結(jié)趨向性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長、吸收充分導(dǎo)致淋巴結(jié)染色多，更易識別甲狀旁腺有關(guān)。但甲狀旁腺有效保護(hù)除識別外，更關(guān)鍵在于保護(hù)其有效血供才能保持其正常功能。血供良好的甲狀旁腺保留≥2枚較少發(fā)生甲狀旁腺功能減退。

甲狀腺乳頭狀癌的最基本手術(shù)方式是單側(cè)甲狀腺葉切除術(shù)，目前廣泛接受單側(cè)甲狀腺葉+峽部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cN1患者需加行側(cè)頸區(qū)（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)清掃術(shù)；而隱匿性頸淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移或cN0患者不主張預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃［6］。在甲狀腺癌手術(shù)中通過淋巴示蹤劑對淋巴結(jié)染色，可方便術(shù)者對可能轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)徹底清掃并確定手術(shù)范圍規(guī)范性已有較多研究［7］；本研究亦支持此結(jié)果。但本資料發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)組與納米碳即時(shí)注射組于染色淋巴結(jié)顯示率、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)染色率、cN1染色符合率均相似；納米碳術(shù)前注射組檢獲淋巴結(jié)染色數(shù)目、檢獲微小淋巴結(jié)（＜2mm）數(shù)目、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)染色數(shù)目均明顯升高，其中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)染色數(shù)目中去除微小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（＜2mm）數(shù)目，各組在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)示蹤作用基本相似。此可能與納米碳混懸注射液淋巴結(jié)趨向性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、持續(xù)時(shí)間長、吸收充分導(dǎo)致淋巴結(jié)染色多相關(guān)。微小淋巴結(jié)（＜2mm）屬于cN0范疇，刻意追求徹底清掃的意義有待研究。從單純手術(shù)角度分析，亞甲藍(lán)示蹤劑可滿足甲狀腺癌臨床淋巴結(jié)清掃需要，并因其價(jià)廉更易被接受與推廣；納米碳示蹤劑追求徹底與相對精準(zhǔn)方面有優(yōu)勢，尤其是淋巴結(jié)較多者，但需術(shù)前注射并價(jià)格昂貴。

亞甲藍(lán)注射液與納米碳混懸注射液在甲狀腺腫瘤術(shù)中應(yīng)用均能更好識別并有效保護(hù)甲狀旁腺；在甲狀腺癌手術(shù)中均可滿足臨床淋巴結(jié)清掃需要。亞甲藍(lán)注射液因其價(jià)廉更易被接受與推廣，尤其在良性甲狀腺疾病手術(shù)中應(yīng)用。納米碳混懸注射液在甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃追求徹底與相對精準(zhǔn)方面有優(yōu)勢，尤其是淋巴結(jié)較多者，但需術(shù)前注射并價(jià)格昂貴。

1 白云城，張建明，蘇艷軍，等.淋巴示蹤劑在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)清掃和病理檢查中的作用與比較.中國腫瘤臨床，2013，40（17）：1034～1037.

2 Randolph GW， Duh QY，Heller KS，et al.The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified base on the size and number of metastatic lymph nodes ，as well as the presence of extranodal extension.Thyroid，2012，22（11）：1144～1152.

3 Hao RT，Chen J，Zhao LH，et al.Sentinel lymph node biopsy using carbon nanoparticles for Chinese patients with papillary thyroid microcarcinoma. Eur J Surg Oncol ，2012，38（8）：718～724.

4 Corbetta S，Belicchi M，Pisati F，et al.Expression of parathyroid-specific genes in vascular endothelial progenitors of normal and tumoral parathyroid.Am J Pathol，2009，175（3）：1200～1207.

5 Patel HP，Chadwick DR，Harrison BJ，et al.Systematic review of intravenous methylene blue in parathyroid surgery.Br J Surg，2012，99（10）： 1345～1351.

6 曾玉劍，錢軍，程若川，等.甲狀腺癌術(shù)中淋巴示蹤劑應(yīng)用對甲狀旁腺保護(hù)作用的研究.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（110：1076.

7 宋燕慶，韓雪梅，羅毅，等.甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及影響因素.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（9）：728～731.

Objective To investigate the application of the tracer agent of lymph nodes in the protection of parathyroid gland and lymph node dissection in thyroid diseases. Methods A total of 86 patients with papillary thyroid carcinoma （cN1） were selected. The patients were divided into two groups ，the methylene blue （ group A）， and the nano-carbon （group B ）.The later were divided into two subgroups （group B1， group B2），according to the phase of injection. Results Higher parathyroid detection rate and lower inadvertent parathyroidectomy rate were observed in group B2，compared with group A and group B1； The total number of dissected lymph node in group B2 was much more than group A， and groupB1， （including micro-lymph node ＜2mm），The number of metastatic micro-lymph node tumor was also signifi cantly higher than that in group A，and group B1， There is no difference between group B2 and group A ，B1 in the staining rate of metastatic lymph nodes. Conclusion The methylene blue and the nano carbon can also identify and protect the parathyroid gland in the operation of thyroid carcinoma. Methylene blue is more acceptable and esily promoted for its low cost， The nano carbon has some advantages in the lymph node dissection in thyroid carcinoma， but it should be used pre-operatively and has some disadvantages in price.

Thyroid Parathyroid glands Lymphatic tracer Carbon nano-particle

·實(shí)驗(yàn)研究·

317500 浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院