杜建青 徐志清 張代富

臨床研究

肢體缺血后處理對(duì)造影劑腎病作用的研究

杜建青 徐志清 張代富

目的 探討遠(yuǎn)端肢體缺血后處理（LI-postC）對(duì)造影劑誘導(dǎo)急性腎損傷的作用。方法 隨機(jī)選取將行冠脈造影且存在腎功能不全的患者（血清肌酐＞1.4 mg/dl或腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml·min-1·1.73m-2），以1∶1隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)組（即LI-postC組40例，造影后立即進(jìn)行間歇性手臂缺血4個(gè)循環(huán)，血壓袖帶膨脹5 min后放松5 min為1個(gè)循環(huán)）和非缺血處理組（即對(duì)照組40例）。分別測(cè)定兩組造影前及造影結(jié)束后6 h、24 h、48 h的血清肌酐、胱抑素C、尿中性粒細(xì)胞明膠酶。結(jié)果 發(fā)生造影劑腎病的患者共20例（占總試驗(yàn)人數(shù)的25%），其中對(duì)照組20例（占對(duì)照組的40%）、LI-postC組4例（占干預(yù)組的10%）（OR=0.21，P= 0.002）。21例發(fā)生心血管復(fù)合終點(diǎn)，對(duì)照組14例（35%）、LI-postC組7例（18%）（P=0.018）。LI-postC組患者的再入院顯著低于對(duì)照組［6例（15%）比15例（38%），P=0.016］。所有遠(yuǎn)端肢體缺血后處理未產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 肢體缺血后處理對(duì)造影劑誘導(dǎo)急性腎損傷的高風(fēng)險(xiǎn)人群有保護(hù)作用。

肢體缺血預(yù)處理； 冠狀動(dòng)脈造影； 造影劑誘發(fā)的急性腎損傷； 造影劑腎病

造影劑誘發(fā)的急性腎損傷（contrast mediuminduced acute kidney injury，CI-AKI）是冠脈造影的嚴(yán)重并發(fā)癥。CI-AKI是院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的首要原因，占總原因的12%[1]。隨著冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)的普及，造影劑的廣泛應(yīng)用將導(dǎo)致CI-AKI的發(fā)病率急劇上升。因此，研究防治CI-AKI的方法迫在眉睫。

腎功能不全是CI-AKI的主要預(yù)測(cè)因子。腎小球?yàn)V過(guò)率與造影劑腎病的發(fā)生率直接相關(guān)[2]。CIAKI的其他危險(xiǎn)因素包括糖尿病、心血管疾病、低血容量、大劑量造影劑以及干擾腎灌注藥物的使用等。行冠脈造影的患者往往因?yàn)椴⒋嫔鲜黾膊《蛊浠糃I-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增高。但目前防范造影劑腎病的有效措施仍然缺乏。要減少CI-AKI的發(fā)生率、保護(hù)接受冠脈造影患者的腎功能，需要新的預(yù)防和治療策略。

缺血預(yù)/后處理是近年的一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，它通過(guò)非藥物性的預(yù)防策略以減少CI-AKI發(fā)病率。Er等[3]報(bào)道，肢體缺血預(yù)處理（limb ischemic preconditioning，LI-preC）對(duì)腎功能不全患者有預(yù)防CI-AKI的作用。已有研究證實(shí)，肢體缺血后處理（limb ischemic postconditioning，LI-postC）能對(duì)內(nèi)臟的缺血，如腦、心臟等再灌注損傷具有保護(hù)作用。但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)肢體缺血后處理（LI-postC）預(yù)防CI-AKI的研究報(bào)道。本研究旨在設(shè)立前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討LI-postC對(duì)高?；颊逤I-AK的保護(hù)作用，為防治CI-AKI開(kāi)辟一個(gè)有效、簡(jiǎn)便、實(shí)用、無(wú)創(chuàng)的治療手段，協(xié)助影像學(xué)和心血管介入治療更好發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選從2013年6月到2015年6月在我院心內(nèi)科住院疑似冠心?。ㄓ行貝?、胸痛癥狀及心電圖缺血改變）或確診冠心病并進(jìn)行冠脈造影的患者共80例，腎功能檢測(cè)血清肌酐＞1.4 mg/dl或eGFR＜60 ml·min-1·1.73m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞80歲或＜18歲，2周內(nèi)靜脈使用過(guò)造影劑，未控制的嚴(yán)重心力衰竭，嚴(yán)重肝功能損害，維持性透析腎衰竭患者，eGFR＜15 ml·min-1·1.73m-2的腎衰竭患者，腎移植患者，圍手術(shù)期使用NSAID、氨基糖苷類或其他明確的腎毒性藥物，發(fā)熱及感染性疾病患者。所有患者簽署書面知情同意書。

1.2 方法 對(duì)入選的80例患者按1∶1的比例隨機(jī)分配，即肢體缺血后處理（LI-postC）組40例，對(duì)照組（不進(jìn)行肢體缺血處理）40例。按指南要求對(duì)所有腎功能受損患者行冠脈造影，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)防性治療：造影前連續(xù)靜脈滴注生理鹽水（0.9%）12 h到造影結(jié)束后12 h（1 ml·kg-1·h-1），避免使用腎毒性的藥物；限制造影劑用量＜5×體重（kg）×血清肌酐（mg/dl）-1。主要終點(diǎn)事件是發(fā)生CI-AKI，其主要診斷指標(biāo)是血清肌酐升高0.5 mg/dl或造影后48 h內(nèi)血清肌酐較基礎(chǔ)值升高25%；次要診斷指標(biāo)是造影后48 h內(nèi)血清肌酐、胱抑素C、尿中性粒細(xì)胞明膠酶（NGAL）升高的最大值。復(fù)合心血管終點(diǎn)包括死亡、再入院治療或血液透析。隨訪時(shí)間為6周。

肢體缺血后預(yù)處理（LI-postC）是進(jìn)行重復(fù)上臂缺血，利用血壓袖帶使壓力升至200mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）或高出患者收縮壓50mm Hg，使上臂缺血，袖帶膨脹5 min然后放松5 min，重復(fù)4個(gè)周期，造成重復(fù)上臂缺血再灌注。肢體缺血后處理在冠脈造影結(jié)束后60 min內(nèi)完成。對(duì)照組則不進(jìn)行任何缺血處理。所有患者均使用低滲非離子型造影劑碘海醇（Accupaque 300，滲透壓0.64 Osm/kg H2O，37℃）。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 所有入選患者均檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后6 h、24 h及48 h的血肌酐、胱抑素C等生化指標(biāo)。尿NAGL術(shù)前，術(shù)后6 h、24 h各檢測(cè)一次。術(shù)后第2周、4周、6周各隨訪患者一次，隨訪主要復(fù)合心血管不良事件（包括死亡、再入院、急性心梗、腎臟替代治療）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般情況比較 兩組患者的一般資料、血管造影和臨床特點(diǎn)的情況無(wú)顯著差異。入院時(shí)基線血清肌酐濃度＞1.4 mg/dl（＞124 mol/L）的72例（LI-postC組40例、對(duì)照組32例）。比較發(fā)現(xiàn)，LI-postC組的患者接受了較大量的造影劑，恰巧這一組需要PCI術(shù)概率較高［對(duì)照組造影劑用量為（103±41）ml，而LI-postC組為（124±44）ml］，因此后期作兩組比較時(shí)我們做了校正處理。心血管藥物的使用兩組相似。

2.2 兩組造影劑腎病發(fā)生情況 共20例患者發(fā)生造影劑誘發(fā)的急性腎損傷（CI-AKI），LI-postC組4例（10%）、對(duì)照組16例（40%），LI-postC組的造影劑腎病發(fā)生率較對(duì)照組明顯低（單變量分析OR=0.21，P=0.002）。見(jiàn)圖1、表1。

表1 試驗(yàn)終點(diǎn)［例數(shù)及百分率（%）］

圖1 CI-AKI在對(duì)照組和LI-postC組中發(fā)生率的比較

兩組的基線血清肌酐值相似，24 h后血清肌酐值無(wú)明顯差別（P=0.13），但48 h后對(duì)照組血清肌酐顯著增加（P=0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組血清胱抑素C在造影后24 h和48 h均較LI-postC組明顯增加，反映對(duì)照組存在明顯腎損傷（24 h：對(duì)照組121.43%，LI-postC組106.70%，P=0.001；48 h：對(duì)照組114.64%，LI-postC組100.96%，P=0.001）。尿NGAL在造影劑使用后6 h即開(kāi)始升高，其中對(duì)照組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。這個(gè)差異延續(xù)至造影術(shù)后24 h及48 h（P=0.001）。

2.3 兩組間心血管病復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比較兩組發(fā)生心血管復(fù)合終點(diǎn)的比較，LI-postC組更有優(yōu)勢(shì)。有21例發(fā)生心血管復(fù)合終點(diǎn)，其中對(duì)照組14例（35%）、LI-postC組7例（18%）（P=0.018，見(jiàn)表1）。LI-postC組患者的再入院率顯著低于對(duì)照組［（LI-postC組6例（15%），對(duì)照組15例（38%），P= 0.016］。3例患者需血液透析，其中對(duì)照組2例、LI-postC組1例（P=1.00）。

對(duì)照組和LI-postC組均沒(méi)有重大不良事件發(fā)生。LI-postC組有2例患者因?yàn)樯媳廴毖贿m，由原來(lái)的4周期缺血減為2個(gè)周期；有6例患者血壓袖帶的遠(yuǎn)端皮膚出現(xiàn)可逆性淤斑。

3 討論

我們的研究結(jié)果表明，對(duì)于患有慢性腎臟疾病的患者以及造影劑誘發(fā)急性腎損傷（CI-AKI）的高危人群，在行冠脈造影之后立即進(jìn)行間歇性上臂缺血，即肢體缺血后處理，可以顯著降低CI-AKI的發(fā)病率。并且，肢體缺血后處理對(duì)造影劑腎病的保護(hù)作用獨(dú)立于所有其他因素。LI-postC能顯著降低復(fù)合心血管終點(diǎn)的發(fā)生率，包括死亡、再住院或血液透析。

2004年，Mehran等[4]建立了風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)。它將CI-AKI分為4個(gè)危險(xiǎn)分層：低危（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤5分）、中危（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分6～10分）、高危（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分11～15分）及極高危（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥16分）。本研究中兩組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的平均值為13分，從而確定本研究中的患者屬于CI-AKI的高危人群。本研究根據(jù)血清肌酐值的變化來(lái)定義CIAKI，CI-AKI的發(fā)病率為25%左右，符合現(xiàn)有報(bào)道的發(fā)病率范圍，并與Mehran等[4]的報(bào)道一致。

到目前為止沒(méi)有有效防治CI-AKI的方案。多巴胺、心房利鈉肽、卡托普利、鈣通道阻滯劑、前列地爾并不能有效降低CI-AKI的發(fā)病率[5,6]。我們對(duì)LI-postC可能有腎臟保護(hù)作用的假設(shè)是基于先前的一系列臨床報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)遠(yuǎn)離靶器官的器官或組織進(jìn)行短暫的缺血再灌注處理，能達(dá)到與直接預(yù)處理靶器官相同的保護(hù)作用，這種方法稱為遠(yuǎn)端缺血處理，如肢體缺血、內(nèi)臟缺血處理。肢體的缺血處理較內(nèi)臟的更加簡(jiǎn)便、易實(shí)施，最重要的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)。2007年Hausenloy等[7]研究右上肢缺血預(yù)處理對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG）的影響，發(fā)現(xiàn)該干預(yù)措施可有效保護(hù)術(shù)后心肌，結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》上，引起極大關(guān)注。此后陸續(xù)有研究[8,9]發(fā)現(xiàn)缺血后處理對(duì)鼠腎臟缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用?，F(xiàn)有對(duì)腎臟保護(hù)作用的研究多局限于動(dòng)物模型，極少涉及人體方面。我們的研究填補(bǔ)了這一方面的空白。

血清肌酐是目前應(yīng)用最廣泛的腎功能標(biāo)志物。但是根據(jù)目前報(bào)道，血清胱抑素C和尿中性粒細(xì)胞明膠酶（NGAL）在急性和早期的腎功能惡化中是更為精確和敏感的指標(biāo)[10,11]。我們認(rèn)為，光憑血清肌酐來(lái)定義CI-AKI是不夠充分的，因?yàn)橹挥性谀I臟功能喪失超過(guò)50%時(shí)血清肌酐才會(huì)升高。胱抑素C水平和NGAL比用血清肌酐水平識(shí)別中度腎功能不全更敏感，因此，這兩個(gè)重要的生物標(biāo)記物也被納入本研究中。我們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)指標(biāo)與eGFR有著良好的相關(guān)性。同樣，這兩個(gè)指標(biāo)在CI-AKI早期、造影劑應(yīng)用后短時(shí)間內(nèi)即開(kāi)始升高。尤其是在造影后6～24 h內(nèi)，此時(shí)血清肌酐尚未出現(xiàn)變化，而這兩個(gè)指標(biāo)的變化則非常明顯。

鑒于目前的研究結(jié)果，LI-postC作為一種細(xì)胞保護(hù)的新方法，可以考慮在大量需要進(jìn)行冠脈造影的患者中實(shí)施以預(yù)防CI-AKI。而且LI-postC容易實(shí)施，幾乎不存在安全隱患。缺血的肢體就好比一個(gè)遠(yuǎn)端器官，它釋放腺苷、緩激肽等進(jìn)入體循環(huán)，隨后保護(hù)遠(yuǎn)處的組織或器官。其他潛在的機(jī)制可能包括促紅細(xì)胞生成素、激活KATP的通道及一氧化氮、δ1-阿片樣物質(zhì)、自由基等的釋放[12]。一些研究還表明，缺血處理的保護(hù)作用可能是由于它有益的抗炎和抗氧化效果，以及減少細(xì)胞外的有害代謝產(chǎn)物，如氫離子和乳酸[13]。

本研究結(jié)果表明，在進(jìn)行心臟手術(shù)或進(jìn)行再次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者中，沒(méi)有經(jīng)過(guò)LI-postC的患者有更多可能需要進(jìn)行血液透析。盡管小樣本量的研究并不足以下確定結(jié)論，但至少它值得進(jìn)一步深入研究。

但是，本次對(duì)LI-postC的腎臟保護(hù)作用研究是一個(gè)單中心試驗(yàn)，樣本容量有限；且本試驗(yàn)并非雙盲試驗(yàn)，難免產(chǎn)生偏倚。但是毫無(wú)疑問(wèn)，這個(gè)命題是非常吸引人的、可行的，它可能減少器官發(fā)生潛在致命性的并發(fā)癥。

在這項(xiàng)研究中，我們證明了LI-postC這種簡(jiǎn)單且耐受性良好的方法可以減少高?；颊逤I-AKI的發(fā)病率。不僅如此，LI-postC對(duì)腎臟的保護(hù)作用可明顯改善CI-AKI高?；颊?周內(nèi)的臨床預(yù)后。因此，LI-postC可能是一個(gè)可行的和極具吸引力的治療方法，值得在未來(lái)繼續(xù)進(jìn)一步研究。

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Limb ischemic preconditioning for prevention of contrast medium induced nephropathy

DU Jian-qing，XU Zhi-qing，ZHANG Dai-fu.Department of Cardiology，Pudong New Area People′s Hospital，Shanghai 200219，China

XU Zhi-qing，E-mail：xvzhiqing@163.com

Objective The aim of this study was to investigate the effect of the distal limb ischemia on the acute renal injury induced by the contrast medium in the patients with acute renal injury by using a prospective controlled trial.MethodsRandomly selected patients undergoing coronary angiography with renal function injury（serum creatinine＞1.4 mg/dl or eGFR＜60 ml·min-1·1.73m-2）and randomly assigned 1∶1 to standardization in the intervention group（40 cases，intermittent arm ischemia through 4 cycles of 5-minute inflation and 5-minute deflation of a blood pressure cuff）or non ischemic preconditioning group（40 cases）.Serum creatinine，Cystatin C，neutral urinary neutrophil gelatinase were measured in the two groups before radiography and angiography after 6 hours，24 hours，48 hours.ResultsA total of 20 patients got acute renal injury（25%），16 in the control group（40%in the control group），4 in the limb ischemia group（10%）（OR=0.21，P=0.002）.21 cases occurred composite cardiovascular end points，14 in the control group（35%），7 cases in LI-postC group（18%）（P=0.018）. Compared with the control group，the re-hospitalization rate in LI-postC group was significantly lower［6 patients in LI-postC group（15%），and 15 patients in control group（38%），P=0.016］.No significant adverse reactions were produced in all distal limb ischemia preconditioning.ConclusionLimb ischemia postprocessing has protective effect on the high risk population of acute renal injury induced by contrast agent.

Limb ischemic preconditioning； Coronary angiography； Contrast induced acute kidney injury； Contrast induced nephropathy

浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生科技項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：PW2013A-11）

200219 上海市，上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

徐志清，E-mail：xvzhiqing@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.016

R692

A

1672-5301（2016）04-0348-04

2015-10-23）