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        高密度脂蛋白膽固醇水平與PCI圍術(shù)期心肌損傷的相關(guān)性研究

        2016-09-11 09:55:58吳娜瓊李小林郭遠(yuǎn)林朱成剛高瑩劉庚孫靜董倩李建軍
        中國心血管病研究 2016年4期
        關(guān)鍵詞:肌鈣蛋白球囊膽固醇

        吳娜瓊 李小林 郭遠(yuǎn)林 朱成剛 高瑩 劉庚 孫靜 董倩 李建軍

        臨床研究

        高密度脂蛋白膽固醇水平與PCI圍術(shù)期心肌損傷的相關(guān)性研究

        吳娜瓊 李小林 郭遠(yuǎn)林 朱成剛 高瑩 劉庚 孫靜 董倩 李建軍

        目的 探討高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與LDL-C已達(dá)標(biāo)患者擇期PCI術(shù)后心肌損傷的相關(guān)性。方法 連續(xù)入選2529例于2010年12月至2012年12月在阜外醫(yī)院血脂中心住院,既往4周內(nèi)未發(fā)生急性心肌梗死,PCI術(shù)前肌鈣蛋白I(cTnI)水平正常,而LDL-C水平已達(dá)標(biāo)(LDL-C<70 mg/dl)患者HDL-C與PCI術(shù)后心肌損傷之間的相關(guān)性。結(jié)果 HDL-C水平不能預(yù)測PCI術(shù)后心肌損傷的發(fā)生。但對于LDL-C<70 mg/dl的患者亞組,HDL-C每升高1 mg/dl,PCI術(shù)后cTnI升高>1倍正常上限的風(fēng)險下降3%(OR=0.97,95%CI 0.95~0.97,P=0.004),PCI術(shù)后cTnI升高>3倍正常上限的風(fēng)險下降3%(OR=0.97,95%CI 0.95~0.97,P=0.022),PCI術(shù)后cTnI升高>5倍正常上限的風(fēng)險下降3%(OR=0.97,95%CI 0.95~0.97,P= 0.017)。結(jié)論 較高的HDL-C水平可降低LDL-C已達(dá)標(biāo)患者擇期PCI術(shù)后心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險。

        高密度脂蛋白膽固醇; 低密度脂蛋白膽固醇; 經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù); 圍術(shù)期心肌損傷

        流行病學(xué)資料證實,低水平的HDL-C是心血管疾病的強獨立預(yù)測因子[1]。不過,HDL-C與LDL-C之間的臨床相互作用,尤其是HDL-C在已接受他汀類藥物治療或者LDL-C水平很低的患者中是否還存在預(yù)測價值尚不清楚。在LDL-C<70 mg/dl的患者中HDL-C水平較低的情況很常見。由于HDL-C對于LDL-C已經(jīng)達(dá)標(biāo)患者存在的殘余風(fēng)險是一項潛在的治療靶點,所以,有必要對HDL-C水平與LDL-C已經(jīng)很低水平的患者存在的心血管風(fēng)險之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。

        PCI術(shù)后常常伴有心肌標(biāo)記物升高(稱之為PCI術(shù)后心肌損傷),尤其是應(yīng)用高敏肌鈣蛋白的方法[2]。大量研究表明,術(shù)后肌鈣蛋白升高與不良預(yù)后相關(guān)[3]。Sattler等[4]發(fā)現(xiàn),HDL-C水平升高可降低PCI術(shù)后心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險。PCI術(shù)后心肌損傷的定義為術(shù)后肌鈣蛋白升高超過正常上限的3倍。但是,沒有研究證實在不同LDL-C水平下HDL-C與PCI術(shù)后心肌損傷的相關(guān)性。因此,本研究的目的是在中國人群的單中心隊列研究中評價在不同LDL-C水平下HDL-C與PCI術(shù)后心肌損傷之間的相關(guān)性。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象 自2010年12月至2012年12月,2646例連續(xù)入選患者,肌鈣蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平正常,近4周內(nèi)無急性心肌梗死,擬行PCI術(shù)。96例患者因慢性閉塞病變導(dǎo)絲未通過被排除;2例患者因次全閉塞導(dǎo)絲不能通過被排除;4例患者由于嚴(yán)重鈣化或迂曲球囊不能通過被排除;10例患者由于采用旋磨、遠(yuǎn)端保護(hù)裝置或血栓抽吸被排除;5例患者因僅行球囊擴張殘余狹窄超過50%被排除。無院內(nèi)死亡。本研究最終有效入選2529例患者。

        PCI成功的定義為冠狀動脈造影肉眼估測支架植入后殘余狹窄<20%或球囊擴張后殘余狹窄<50%。不穩(wěn)定型心絞痛定義為靜息心絞痛、初發(fā)勞力心絞痛及惡化勞力心絞痛。PCI術(shù)后心肌損傷定義為術(shù)后cTnI>1×ULN,根據(jù)2007年發(fā)表的術(shù)后cTnI>3×ULN,以及2012年發(fā)表的cTnI>5×ULN定義為PCI術(shù)后心肌梗死。本研究獲得阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并符合赫爾辛基宣言,所有患者均簽署知情同意書。

        1.2 經(jīng)皮冠狀動脈介入 根據(jù)ACC/AHA推薦的PCI指征,由有經(jīng)驗的心臟介入專家進(jìn)行操作。所有患者均無禁忌證,并接受阿司匹林100 mg qd或負(fù)荷量300 mg(根據(jù)是否每日接受阿司匹林治療),以及氯吡格雷75 mg qd或負(fù)荷量300 mg(根據(jù)是否長期每日接受氯吡格雷治療或既往已接受介入治療)。所有患者在介入手術(shù)前接受5000 U或70 U/kg普通肝素,手術(shù)時間超過1 h者追加普通肝素2000~3000 U。血管入路及PCI類型(僅僅血管成形術(shù)、血管成形加支架植入術(shù),或直接支架植入術(shù))均有心臟介入專家根據(jù)患者特點來決定??偳蚰覕U張時間及擴張壓力由心臟介入專家根據(jù)球囊和支架特性來決定。手術(shù)結(jié)束后,所有患者繼續(xù)每日服用阿司匹林及氯吡格雷治療。是否應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑亦由心臟介入專家決定。

        1.3 血脂譜及血漿標(biāo)記物 在介入術(shù)前采取空腹靜脈血測定血脂譜。HDL-C濃度通過均一法測定。LDL-C濃度通過選擇性增溶方法測定。在介入術(shù)前、PCI術(shù)后24 h及懷疑心肌缺血癥狀發(fā)作時測定cTnI,cTnI通過免疫化學(xué)發(fā)光法測定。正常值上限(ULN)定義為健康人群第99百分位,總誤差率<10%,檢測的ULN為0.04 ng/ml。PCI術(shù)前CK-MB活性是通過免疫抑制分析的方法檢測,其ULN為24 U/L。24 h內(nèi)cTnI峰值用于統(tǒng)計學(xué)分析。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計均應(yīng)用SPSS 19.0軟件包完成。參數(shù)以±s、五分位數(shù),頻率以百分率等表示,組間變量比較采用卡方檢驗、Fisher′s exact檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。采用非線性回歸來分析臨床參數(shù)與PCI術(shù)后cTnI水平之間的相關(guān)性。在單變量線性回歸分析中P<0.1的變量納入到多因素線性模型中以檢驗臨床參數(shù)與術(shù)后cTnI水平之間的獨立相關(guān)性。在不同LDL-C水平下檢驗HDL-C與術(shù)后cTnI水平之間的相關(guān)性時采用分層回歸分析的方法。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。多重檢驗通過Benjamini-Hochberg模型計算偽發(fā)現(xiàn)率(FDR)q值來矯正。q<0.20定義為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 基線特征 HDL-C水平較低患者與HDL-C

        較高的患者相比,年齡偏輕,男性更多,吸煙者更多,體重指數(shù)更大。在HDL-C低五分位水平的患者中,高敏C反應(yīng)蛋白、甘油三酯及糖化血紅蛋白水平較高,而且LDL-C水平較低,NT-proBNP水平較低。見表1。

        表1 患者基線資料、冠狀動脈病變特點及PCI手術(shù)技術(shù)參數(shù)[±s,例數(shù)及百分率(%)]

        表1 患者基線資料、冠狀動脈病變特點及PCI手術(shù)技術(shù)參數(shù)[±s,例數(shù)及百分率(%)]

        注:HDL-C:高密度脂蛋白-膽固醇;BMI:體重指數(shù);FH:家族性高膽固醇血癥;UA:不穩(wěn)定心絞痛;PCI:經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù);CABG:冠狀動脈旁路移植術(shù);LDL-C:低密度脂蛋白-膽固醇;Hs-CRP:高敏C反應(yīng)蛋白;NT-proBNP:N末端-腦鈉肽前體;HbA1C:糖化血紅蛋白;cTnI:心臟肌鈣蛋白I

        HDL-C水平 例數(shù) HDL-C(mg/dl) 年齡(歲) 男性 BMI(kg/m2) 糖尿病 高血壓 吸煙 FH第1五分位 532 18.6-33.3 56.03±9.77 476(89.5) 26.74±3.18 241(45.3) 347(65.2) 219(41.2) 121(22.7)第2五分位 503 33.4-37.5 56.99±9.52 417(82.9) 26.69±3.00 202(40.2) 345(68.6) 174(34.6) 119(23.7)第3五分位 514 37.9-42.5 58.31±9.37 392(76.3) 26.28±3.04 195(37.9) 354(68.9) 154(30.0) 133(25.9)第4五分位 489 42.6-49.5 60.34±9.26 321(65.6) 25.83±3.11 187(38.2) 332(67.9) 131(26.8) 112(22.9)第5五分位 491 49.6-109.8 61.79±9.13 259(52.7) 25.19±3.68 169(34.4) 320(65.2) 104(21.2) 97(19.8)P值 <0.01 <0.01 <0.01 0.008 0.550 <0.01 0.243HbA1C(g/L)第1五分位 287(53.9) 153(28.8) 170(32.0) 10(1.9) 84.89±29.14 165.2(121.6-220.5)HDL-C水平 UA 既往心梗 既往PCI 既往CABG LDL-C(mg/dl)甘油三酯(mg/dl)Hs-CRP(mg/L)NT-proBNP(fmol/L)1.86(1.12-3.51)505.6(413.6-637.3)6.49±1.21第2五分位 266(52.9) 141(28.0) 165(32.8) 14(2.8) 93.28±31.72 139.9(102.7-183.3)第3五分位 292(56.8) 107(20.8) 125(24.3) 11(2.1) 96.07±33.02 133.7(99.2-182.7)第4五分位 267(54.6) 103(21.1) 116(23.7) 13(2.7) 102.67±34.18 122.2(89.5-163.4)1.81(1.02-3.47)1.55(0.89-3.02)1.49(0.84-2.82)505.2(412.9-653.8)525.9(427.6-679.9)521.0(419.0-673.2)6.40±1.11 6.38±1.13 6.35±1.11第5五分位 285(58.0) 80(16.3) 124(25.3) 9(1.8) 103.41±33.57 107.2(80.6-141.7)1.31(0.72-2.52)577.4(456.2-787.2)6.27±0.94 P值 0.456 <0.01 0.001 0.779 <0.001 <0.01 <0.01 <0.01 0.038HDL-C水平靶血管LM LAD LCX RCA SVG LIMA第1五分位 141.27±13.99 0.005(0.002-0.010) 490(92.1) 25 281 160 225 0 1第2五分位 141.72±13.59 0.005(0.002-0.009) 459(91.3) 25 299 161 185 2 0第3五分位 141.66±14.86 0.004(0.002-0.008) 478(93.0) 20 302 155 198 2 0第4五分位 139.02±15.08 0.004(0.002-0.008) 448(91.6) 15 277 149 188 1 1第5五分位 137.05±14.70 0.004(0.002-0.008) 450(91.6) 22 301 119 170 2 1 P值 <0.01 0.266 0.872 0.417血紅蛋白(g/L)cTnI(ng/ml) 經(jīng)橈動脈HDL-C水平病變部位病變分型分叉病變 對吻球囊應(yīng)用近段 中段 遠(yuǎn)段 分支 A/B1 B2/C第1五分位 324 385 165 153 166 604 218(41.0) 46(8.6)第2五分位 319 361 133 142 166 560 218(43.3) 35(7.0)第3五分位 310 384 161 139 167 567 230(44.7) 34(6.6)第4五分位 285 384 138 122 154 541 217(44.4) 31(6.3)第5五分位 292 330 123 121 153 532 193(39.3) 46(9.4)P值 0.724 0.976 0.347 0.274HDL-C水平 閉塞病變 ISR 支架數(shù)量 支架總長度(mm) 最大壓力(atm) 最大擴張時間(s) 預(yù)擴張次數(shù) 擴張次數(shù)第1五分位 85(16.0) 25(4.7) 2.03±1.07 46.19±27.48 17.79±3.60 10.37±4.12 2(1-5) 4(2-6)第2五分位 65(12.9) 32(6.4) 1.97±1.02 44.31±26.66 17.94±3.75 10.19±3.61 2(1-5) 4(2-6)第3五分位 59(11.5) 20(3.9) 2.01±1.11 45.23±29.07 17.82±3.51 10.02±3.55 2(1-5) 4(2-6)第4五分位 61(12.5) 22(4.5) 1.94±1.02 43.42±27.13 18.15±3.60 9.89±2.88 2(1-5) 4(2-6)第5五分位 46(9.4) 22(4.5) 1.84±0.94 40.41±23.67 17.91±3.62 10.18±3.70 2(1-4) 4(2-6)P值 0.028 0.428 0.034 0.009 0.531 0.259 0.002 0.919

        在HDL-C水平較高的組中閉塞病變較少,所植入的支架個數(shù)較少,總支架長度較短和預(yù)擴張時間較短。在血管入路、靶血管、靶病變部位以及類型在各組間未見統(tǒng)計學(xué)差別。最大擴張壓力、最大釋放時間及后擴張時間各組間比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

        2.2 HDL-C水平與術(shù)后cTnI升高風(fēng)險之間的相關(guān)性 HDL-C水平經(jīng)五分位法分組后與PCI術(shù)后cTnI的升高>1×ULN或>3×ULN或>5×ULN均無顯著相關(guān)性。而且經(jīng)調(diào)整相關(guān)變量后仍無相關(guān)性。見表2。

        2.3 不同LDL-C水平下HDL-C與術(shù)后cTnI升高風(fēng)險之間的相關(guān)性 根據(jù)LDL-C水平進(jìn)行分層回歸分析(<70 mg/dl,n=559;70~100 mg/dl,n=965;≥100 mg/dl,n=1005),各亞組間在年齡、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓以及冠心病家族史等方面均未見統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。將HDL-C水平作為連續(xù)變量來計算,發(fā)現(xiàn)僅在LDL-C<70 mg/dl亞組中,HDL-C升高1 mg/dl與術(shù)后cTnI的升高>1× ULN或>3×ULN或>5×ULN的風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性(P均<0.05,F(xiàn)DR q均<0.20)。見表3。

        3 討論

        本研究證實了僅在LDL-C<70 mg/dl的患者中,低HDL-C水平可增加PCI術(shù)后心肌損傷的風(fēng)險;在LDL-C 70~100 mg/dl或>100 mg/dl的亞組中,均未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。

        表2 HDL-C四分位水平與PCI術(shù)后cTnI升高的OR值

        表3 經(jīng)LDL-C水平分層后,HDL-C每升高1 mg/dl與PCI術(shù)后cTnI水平升高之間的相關(guān)性

        HDL-C水平與心血管事件呈負(fù)相關(guān)。但是,低HDL-C水平并不一定意味著心血管事件或死亡率增加。而且有研究發(fā)現(xiàn),通過藥物如煙酸[5]、貝特[6]等升高HDL-C并不能降低心血管事件。已證實HDL通過膽固醇逆轉(zhuǎn)運以及抗炎、抗氧化特性發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[7]。但HDL-C水平并不能很好地反映HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運功能,而該功能恰恰在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用[8]。盡管試驗觀察發(fā)現(xiàn),從健康人群中分離出的HDL對動脈粥樣硬化具有保護(hù)性作用,但從CAD患者中分離的HDL則喪失這種效應(yīng)[9,10]。已證實在多種病理狀態(tài)下如吸煙、糖尿病、血脂異常及炎癥等,HDL均對動脈粥樣硬化有保護(hù)作用[11]。Silbernagel等[12]觀察到HDL-C與心血管死亡之間的相關(guān)性,在3141例患有或不患CAD的人群中發(fā)現(xiàn),未患CAD的人HDL-C與心血管性死亡呈負(fù)相關(guān),但CAD患者則沒有上述相關(guān)性。近期一項對1548例CAD且接受擇期旁路移植術(shù)患者的研究證實,高HDL-C水平與心血管事件風(fēng)險降低之間沒有相關(guān)性,而且中位隨訪期為32個月[13]。COURAGE研究入選了2193例穩(wěn)定CAD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HDL-C與心血管風(fēng)險之間的負(fù)相關(guān)性在LDL-C<70 mg/dl亞組中最顯著。本研究則證實,HDL-C在整體人群中與PCI術(shù)后心肌損傷之間無相關(guān)性[14]。

        JUPITER研究在瑞舒伐他汀20 mg/d的患者中沒有觀察到HDL-C與心血管事件呈負(fù)相關(guān),但在安慰劑組中則觀察到該相關(guān)性[15]。另有一項包含8種他汀的薈萃研究發(fā)現(xiàn),升高HDL-C并沒有降低主要心血管事件[16]。他汀類藥物升高HDL-C的機制是膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白的活性被抑制[17],與他汀類藥物降低LDL-C的幅度無關(guān)。

        本研究不是關(guān)注他汀類藥物的劑量、種類及治療的時間,而是根據(jù)NCEP成人膽固醇教育計劃(ATPⅢ)指南,采用LDL-C靶目標(biāo)值,其更接近臨床實踐。在LDL-C<70 mg/dl患者中HDL-C與心血管風(fēng)險之間的相關(guān)性與在經(jīng)過強化他汀治療的患者中存在不一致性,提示強效他汀治療并不等同于LDL-C<70 mg/dl這一目標(biāo)值的達(dá)標(biāo)。

        本研究的局限性有以下幾點。第一,盡管本研究調(diào)整了多種混雜因素,但并不能排除未檢測的混雜因素。第二,本研究在整體人群中是中性結(jié)果,而在亞組分析時發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果,因此在解釋亞組結(jié)果時需要謹(jǐn)慎。第三,近期一些研究發(fā)現(xiàn),HDL-C可能不是心血管保護(hù)因素,這些發(fā)現(xiàn)可能會削弱本研究中亞組分析結(jié)果的重要性。第四,盡管本研究參照既往研究在多重檢驗時采用FDR方法而且應(yīng)用q<0.2閾值定義差異具有顯著性,但在進(jìn)行多個假設(shè)檢驗時并不能完全排除假陽性的可能性。

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        Association between high-density lipoprotein cholesterol with periprocedural myocardial injury following elective percutaneous coronary intervention in patients with Low-density lipoprotein cholesterol below 70 mg/dl

        WU Na-qiong,LI Xiao-lin,GUO Yuan-lin,et al.Division of Dyslipidemia,State Key Laboratory of Cardiovascular Disease,F(xiàn)u Wai Hospital,National Center for Cardiovascular Diseases,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100037,China

        LI Jian-jun,E-mail:13901010368@163.com

        Objective Recent data showed inconsistent association of high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)with cardiovascular risk in patients with different levels of low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)or intensive statin therapy.This study sought to determine the relationship of HDL-C with periprocedural myocardial injury following elective percutaneous coronary intervention(PCI)across a range of LDL-C levels,especially in patients with LDL-C<70 mg/dl.MethodsBetween December 2010 and December 2012,2529 consecutivepatients who underwent elective PCI with normal levels of cardiac troponin I(cTnI)and creatine kinase-MB(CK-MB)and without acute myocardial infarction in the past 4 weeks who attempted to undergo elective PCI at our center were eligible for this study.The association between preprocedural HDL-C and periprocedural myocardial injury was evaluated across LDL-C levels,especially in patients with LDL-C<70 mg/dl.ResultsThe HDL-C level was not predictive of periprocedural myocardial injury across the entire study cohort.However,among patients with LDL-C<70 mg/dl,a 1 mg/dl increase in HDL-C was associated with a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 19upper limit of normal(ULN)(OR=0.97,95%CI 0.95-0.99,P=0.004),a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 39ULN(OR=0.97,95%CI 0.95-0.99,P=0.022),and a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 59ULN(OR=0.97,95%CI 0.95-0.99,P=0.017).The relation between plasma HDL-C level and risk of postprocedural cTnI elevation above 19ULN,39ULN,and 59ULN was modified by LDLC level(all P for interaction<0.05).ConclusionHigher HDL-C levels were associated with reduced risk ofperiprocedural myocardial injury only in patients with LDL-C<70 mg/dl.

        High-density lipoprotein cholesterol; Low-density lipoprotein cholesterol; Percutaneous coronary intervention; Periprocedural myocardial injury

        100037 北京市,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院血脂異常與心血管疾病診治中心

        李建軍,E-mail:13901010368@163.com

        10.3969/j.issn.1672-5301.2016.04.008

        R542.2+2

        A

        1672-5301(2016)04-0317-06

        2015-11-22)

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