馬偉利 許長(zhǎng)存

臨床研究

射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者血清半乳糖凝集素-3水平變化及意義

馬偉利 許長(zhǎng)存

目的 探討射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFPEF）患者血清半乳糖凝集素-3（gal-3）水平的變化及其與心功能的相關(guān)性，為HFPEF的早期診斷及優(yōu)化治療提供理論依據(jù)。方法 選取2014年5月至2015年4月于我院心內(nèi)科診斷為HFPEF患者118例作為HFPEF組；按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為心功能Ⅱ級(jí)組40例，心功能Ⅲ級(jí)組49例，心功能Ⅳ級(jí)組29例。同時(shí)取40名健康者為對(duì)照組。測(cè)量各組入選者血清gal-3、B型利鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及左房容積指數(shù)（LAVI），并進(jìn)行比較、分析。結(jié)果 HFPEF組患者血清gal-3及LAVI明顯高于對(duì)照組［（7.20±1.66）ng/ml比（1.12±0.32）ng/ml，（42.74±8.23）ml/m2比（18.12±5.10）ml/m2］，且隨患者心衰程度的加重，血清gal-3水平及LAVI逐漸升高［心功能Ⅱ級(jí)組（4.36±1.16）ng/ml及（30.49±7.01）ml/m2，心功能Ⅲ級(jí)組（7.35±1.86）ng/ml及（45.10±9.35）ml/m2，心功能Ⅳ級(jí)組（9.65±2.80）ng/ml及（58.98±12.69）ml/m2］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。HFPEF患者血清gal-3水平與LAVI水平呈正相關(guān)（r=0.742，P＜0.01）。結(jié)論 HFPEF患者血清gal-3水平升高是診斷HFPEF的一個(gè)重要生物標(biāo)志物，可用于臨床HFPEF的診斷。

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭； 半乳糖凝集素-3； 左房容積指數(shù)； 腫瘤壞死因子α； B型利鈉肽

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF）主要表現(xiàn)為心肌的舒張功能異常、順應(yīng)性減退、僵硬度增高，占全部心力衰竭患者的40%～71%，平均為56%，遠(yuǎn)高于我們最初的認(rèn)識(shí)，預(yù)后也比想象中差[1,2]，因此，對(duì)HFPEF的早期診斷、優(yōu)化治療及評(píng)估預(yù)后越來越受人們的關(guān)注。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血清半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）可活化纖維母細(xì)胞、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化、膠原沉積、心肌肥厚、心肌順應(yīng)性降低，促進(jìn)心室重構(gòu)，出現(xiàn)心力衰竭，且血漿gal-3水平可能與心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)[3]。但針對(duì)HFPEF的研究不多見。本研究觀察HFPEF患者血清gal-3水平變化及其與心功能的相關(guān)性，為HFPEF的早期診斷及優(yōu)化治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)2010年《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國(guó)專家共識(shí)》HFPEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取2014年5月至2015年4月于我院心內(nèi)科住院主要診斷為HFPEF的患者118例為HFPEF組，其中男性52例、女性67例，年齡51～83（65.27± 10.31）歲。按照紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為心功能Ⅱ級(jí)組，40例；心功能Ⅲ級(jí)組，49例；心功能Ⅳ級(jí)組，29例。同時(shí)選擇40名于我院行體檢的健康者為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往LVEF＜45%；②慢性阻塞性肺疾病、心臟瓣膜性疾病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心包疾??；③腫瘤、血液病、自身免疫性疾?。虎芨?、腎功能不全者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 所有入選者空腹12 h采集靜脈血，標(biāo)本置肝素抗凝管中，室溫靜置30 min后，3000 r/min離心15 min，分離的血清部分置－70℃冰箱保存以備統(tǒng)一測(cè)定gal-3及腫瘤壞死因子α（TNF-α），另一部分行血常規(guī)、血生化和血清B型利鈉肽（BNP）等檢測(cè)，由我院檢驗(yàn)中心測(cè)定。gal-3、TNF-α測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，試劑盒購(gòu)自BG medicine公司，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.2.2 超聲參數(shù)的測(cè)量 采用飛利浦公司的彩色超聲診斷系統(tǒng)，S3經(jīng)胸探頭，探頭頻率2～4 MHz。取3個(gè)心動(dòng)周期，計(jì)算平均值。以雙平面Simpson法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。左房容積指數(shù)（LAVI）測(cè)定：分別在心尖四腔和二腔切面測(cè)量左房最大面積A1及A2，并測(cè)量二尖瓣環(huán)連線中點(diǎn)至左房頂部的距離（L），體表面積（BSA）=［0.061×身高（cm）＋0.0128×體質(zhì)量（kg）］－0.1529，LAVI（ml/m2）=8/3π（A1×A2）/L/BSA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料采用±s表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般臨床資料比較 各組患者一般臨床資料包括年齡、性別、吸煙、合并其他疾病等比較，均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1、2。

2.2 兩組各指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，HFPEF組患者血清gal-3、BNP、TNF-α水平及LAVI明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 不同心功能組各指標(biāo)比較 HFPEF患者隨著心衰程度的加重，血清gal-3、BNP、TNF-α水平及LAVI逐漸升高。不同心功能組間血清gal-3、BNP、TNF-α水平及LAVI兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

2.4 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，HFPEF患者血清gal-3水平與LAVI呈正相關(guān)（r=0.742，P＜0.01），見圖1。

表1 心衰組與對(duì)照組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 心衰組與對(duì)照組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男性 糖尿病 冠心病 高血壓 吸煙對(duì)照組 40 63.87±9.97 17（42.50） 14（35.00） 21（52.50） 14（35.00） 16（40.00）HFPEF組 118 65.27±10.31 52（44.07） 45（38.14） 64（54.24） 43（36.44） 51（43.22）

表2 心衰各組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 心衰各組患者一般臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男性 糖尿病 冠心病 高血壓 吸煙心功能Ⅱ級(jí)組 40 63.99±9.86 17（42.50） 15（37.50） 22（55.00） 15（37.50） 17（42.50）心功能Ⅲ級(jí)組心功能Ⅳ級(jí)組49 29 65.05±10.35 65.89±9.36 22（44.90）13（44.83）19（38.78）11（37.93）27（55.10）15（51.72）18（36.75）11（37.93）21（42.86）13（44.83）

表3 心衰組與對(duì)照組血清gal-3、BNP、TNF-α及LAVI比較（±s）

表3 心衰組與對(duì)照組血清gal-3、BNP、TNF-α及LAVI比較（±s）

注：gal-3：半乳糖凝集素-3；BNP：B型利鈉肽；TNF-α：腫瘤壞死因子α；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAVI：左房容積指數(shù)。與對(duì)照組比較，aP<0.01

組別 例數(shù) gal-3（ng/ml） BNP（ng/L） TNF-α（ng/L） LVEF（%） LAVI（ml/m2）對(duì)照組 40 1.12±0.32 96.22±56.24 110.32±55.58 56.81±15.11 18.12±5.10 HFPEF組 118 7.20±1.66a 535.91±86.41a 360.29±79.62a 53.73±17.30 42.74±8.23a

表4 心衰各組血清gal-3、BNP、TNF-α及LAVI比較（±s）

表4 心衰各組血清gal-3、BNP、TNF-α及LAVI比較（±s）

注：gal-3：半乳糖凝集素-3；BNP：B型利鈉肽；TNF-α：腫瘤壞死因子α；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAVI：左房容積指數(shù)。與心功能Ⅱ級(jí)組比較，aP<0.01；與心功能Ⅲ級(jí)組比較，bP<0.01

組別 例數(shù) gal-3（ng/ml） BNP（ng/L） TNF-α（ng/L） LVEF（%） LAVI（ml/m2）心功能Ⅱ級(jí)組 40 4.36±1.16 300.36±51.42 240.39±65.63 55.73±14.75 30.49±7.01心功能Ⅲ級(jí)組心功能Ⅳ級(jí)組49 29 7.35±1.86a9.65±2.80ab577.43±88.90a856.57±92.17ab424.74±78.91a610.33±92.72ab53.89±17.23 52.43±18.44 45.10±9.35a58.98±12.69ab

圖1 HFPEF組患者血清gal-3水平與LAVI的相關(guān)性分析

3 討論

心力衰竭是由于心臟充盈和（或）收縮功能障礙所形成的臨床綜合征。長(zhǎng)期以來，人們一直關(guān)注的是左室射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭。但隨著研究及認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)約有一半的心力衰竭患者LVEF正常[4]，主要是表現(xiàn)為左心室舒張期主動(dòng)松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低，使得左心室在舒張期不能有效充盈，導(dǎo)致心搏量減少、左心室舒張末期壓力增高，從而發(fā)生心力衰竭[5]，我們稱之為HFPEF。其治療困難且預(yù)后不良，因此，HFPEF的早期診斷越來越成為人們的研究熱點(diǎn)。

目前臨床上及共識(shí)推薦的HFPEF診斷主要依據(jù)心力衰竭的癥狀或體征、左室收縮功能正常或輕度異常及超聲提示左心室舒張不全的證據(jù)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，左心室質(zhì)量指數(shù)及LAVI與左心室舒張功能不全密切相關(guān)，能較好地反映左室舒張功能[7,8]，被指南作為HFPEF診斷的重要依據(jù)。但超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果受醫(yī)師水平等因素影響，有時(shí)準(zhǔn)確性偏低。因此，人們正積極尋找一種更加快速、準(zhǔn)確的客觀指標(biāo)來協(xié)助HFPEF的診斷。隨著研究的進(jìn)一步深入，人們發(fā)現(xiàn)gal-3參與了心衰的發(fā)生和發(fā)展過程。但針對(duì)HFPEF的研究尚少見。本研究發(fā)現(xiàn)，血清gal-3水平同BNP一樣，在HFPEF患者中明顯升高，且隨心衰程度逐漸加重，血清gal-3及BNP水平逐漸升高。本研究還發(fā)現(xiàn)，HFPEF患者血清gal-3水平與反映左心室舒張功能的LAVI呈正相關(guān)。因此，gal-3有望成為繼BNP后又一個(gè)重要的心衰生物標(biāo)志物[9-11]，尤其是對(duì)HFPEF的診斷。

Gal-3是一種可溶性半乳糖苷結(jié)合蛋白，作為一種炎癥因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，其可參與細(xì)胞的黏附、增殖、遷移和凋亡，參與新生血管的形成、免疫反應(yīng)及炎癥等過程。正常情況下，心肌細(xì)胞內(nèi)幾乎不存在gal-3。然而在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，趨于心力衰竭的心肌內(nèi)gal-3水平明顯升高，引起了人們的關(guān)注。研究證實(shí)，心力衰竭的病理生理過程是一個(gè)持續(xù)的全身性炎癥反應(yīng)，相對(duì)于TNF-α、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，gal-3是一種更為強(qiáng)大的促炎因子[12]，其在急性炎癥中可激活中性粒細(xì)胞并促使其黏附，在慢性炎癥中g(shù)al-3刺激巨噬細(xì)胞及纖維細(xì)胞并使其活化[13]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，HFPEF患者血清炎癥因子TNF-α及gal-3均明顯升高，提示其參與了心衰的發(fā)生和發(fā)展。在心臟超負(fù)荷時(shí)或損傷后，白細(xì)胞介素1或白細(xì)胞介素4等細(xì)胞因子可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)和分泌大量的gal-3，并釋放到細(xì)胞間隙。一部分gal-3可捕獲內(nèi)環(huán)境中的多聚糖抗原，促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，同時(shí)可增強(qiáng)單核細(xì)胞之間的相互作用，從而釋放大量炎癥因子。另一部分gal-3經(jīng)β1整合素與跨膜蛋白耦聯(lián)、聚集并激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶B信號(hào)通路激活，引起一系列炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)是纖維化的病理生理基礎(chǔ)，大量的gal-3分泌到細(xì)胞外間隙后還可激活纖維母細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，引起細(xì)胞骨架蛋白、增殖細(xì)胞核抗原等高表達(dá)，增加心肌纖維細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原的合成。如炎癥持續(xù)存在，細(xì)胞內(nèi)的膠原不斷合成、分泌、聚集、耦聯(lián)，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生[14]。心肌纖維化引起心肌肥厚、心肌順應(yīng)性減低，是心室重構(gòu)的重要因素之一，而心室重構(gòu)是HFPEF重要的發(fā)病機(jī)制[15]。因此，我們可以推測(cè)，升高的gal-3可能是通過“炎癥—心肌纖維化—心力衰竭”這個(gè)途徑參與了HFPEF的發(fā)生和發(fā)展過程。

近來有研究顯示[16]，調(diào)整BNP、肌鈣蛋白等臨床指標(biāo)后，多變量分析提示血漿gal-3水平可能并不是心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但該研究入選的患者均為L(zhǎng)VEF≤40%、心功能Ⅲ～Ⅳ的心衰患者，與本研究的觀察對(duì)象不同。本研究提示gal-3參與了HFPEF的發(fā)生和發(fā)展過程，為臨床診斷HFPEF提供了新的思路，抑制gal-3的表達(dá)可能是預(yù)防、治療HFPEF的新靶點(diǎn)。但由于本研究樣本量較小，且未能長(zhǎng)期隨訪，其結(jié)果還需大樣本及進(jìn)一步研究的證實(shí)。

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Serum galectin-3 level in heart failure patients with preserved ejection fraction and its clinical value

M
A Wei-li，XU Chang-cun.Department of Cardiology，the Central Hospital of Chaoyang City，Chaoyang 122000，China

Objective To explore the serum concentrations of galectin-3 in heart failure patients with preserved ejection fraction（HFPEF），and the relation between galectin-3 level and diastolic function.MethodsA total of 158 subjects were selected in our department，including 40 healthy controls，118 patients diagnosed as HFPEF were divided into NYHAⅡ（n=40），NYHAⅢ（n=49）and NYHAⅣ（n=29）based on NYHA grading criterion.Their galectin-3，B-type Natriuretic Peptide（BNP），tumor necrosis factor-alpha（TNF-α）and left atrium volume index（LAVI）were measured.ResultsSerum galectin-3 level and LAVI of HFPEF patients were obviously higher than control group［（7.20±1.66）ng/ml vs（1.12±0.32）ng/ml，（42.74±8.23）ml/m2vs（18.12±5.10）ml/m2，P＜0.01］，galectin-3 levels and LAVI of HFPEF patients were significantly correlated with the degree of cardiac function［NYHA Ⅱ（4.36±1.16）ng/ml and（30.49±7.01）ml/m2，NYHA Ⅲ（7.35±1.86）ng/ml and（45.10± 9.35）ml/m2，NYHAⅣ（9.65±2.80）ng/ml and（58.98±12.69）ml/m2，P＜0.01］.Relation analysis showed that galectin-3 level was positively correlated with LAVI（r=0.742，P＜0.01）.ConclusionThe serum galectin-3 level is an important biomarker of HFPEF，and can be used for the diagnosis of HFPEF.

Heart failure with preserved ejection fraction； Galectin-3； Left atrium volume index；Tumor necrosis factor-alpha； B-type natriuretic peptide

122000 遼寧省朝陽(yáng)市，朝陽(yáng)市中心醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.017

R541.6

A

1672-5301（2016）01-0064-04

2015-08-14）