侯方杰 王正忠 王晏平 延榮強(qiáng) 邢明青 戴紅艷 林憲如 于忠祥 管軍

臨床研究

胱抑素C與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性研究

侯方杰 王正忠 王晏平 延榮強(qiáng) 邢明青 戴紅艷 林憲如 于忠祥 管軍

目的 探討胱抑素C（Cys C）與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性。方法 選擇2014年5月至2015年2月在青島市市立醫(yī)院就診，有胸痛、胸悶癥狀，有中度心血管風(fēng)險(xiǎn)，既往無冠心病病史的患者共201例，檢測(cè)Cys C等生化指標(biāo)，行冠脈CT檢查。按Cys C是否升高分為兩組，Cys C≤0.95組121例，Cys C＞0.95組80例。比較兩組臨床及生化指標(biāo)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并進(jìn)一步分析Cys C與冠狀動(dòng)脈鈣化及冠脈多支病變的關(guān)系。結(jié)果 與Cys C≤0.95組相比，Cys C升高組Cr（P=0.002）、BNP（P=0.003）、CRP（P=0.03）水平明顯升高，鈣化程度（P＜0.01）及多支病變（P＜0.05）發(fā)生率顯著升高；Cys C水平與冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)（OR=0.319，95%CI 0.265～0.467，P＜0.01），Cys C水平與多支病變獨(dú)立相關(guān)（OR=9.863，95%CI 3.157～217.571，P＜0.01）。結(jié)論 Cys C與冠狀動(dòng)脈鈣化及冠脈多支病變存在密切的關(guān)聯(lián)。

胱抑素C； 冠狀動(dòng)脈鈣化； 冠狀動(dòng)脈CT

胱抑素C（Cys C）是一種低分子量的非糖基化堿性蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是反映eGFR變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物[1]。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的不斷深入及對(duì)Cys C認(rèn)識(shí)的不斷加深，Cys C與心血管疾病的關(guān)系日益受到關(guān)注[2]。冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的特征之一。既往研究已證實(shí)，年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥等許多傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素與CAC的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，但Cys C與冠狀動(dòng)脈鈣化程度相關(guān)性的研究較少，我們想通過此研究探討兩者是否存在相關(guān)性，為臨床工作及科研提供證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇從2014年5月至2015年2月在青島市市立醫(yī)院就診，有胸痛、胸悶癥狀，根據(jù)2013年ESC穩(wěn)定性冠心病指南定義的中度心血管風(fēng)險(xiǎn)，即PTP（pre-test probabilities）15%～85%且既往無冠心病病史的患者201例，其中男性83例、女性118例，年齡25～80（60±9）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心律失常、慢性肝腎疾病、急性感染性疾病、心力衰竭、碘過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 冠脈CT檢查前，禁食12 h后于次日晨取入選者外周血檢測(cè)Cys C。Cys C檢測(cè)采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法（PETIA），正常參考范圍為0.53～0.95 mg/L。BNP檢測(cè)采用美國博適Triage免疫熒光定量心衰/心?？焖僭\斷儀；CRP檢測(cè)采用西班牙BioSystems A15全自動(dòng)特定蛋白分析儀。其他項(xiàng)目檢測(cè)采用日立（HITACHI 7600）全自動(dòng)生化儀。

1.3 冠脈 CT檢查及鈣化積分 冠脈 CT采用Philips Brilliance 64，用專用鈣化計(jì)算軟件對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)行量化，測(cè)鈣化積分。上述所有操作均由同一名醫(yī)師依照Agatston積分法完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Kolmogorov-Smimov方法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料測(cè)定結(jié)果用±s表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)或方差分析；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及4分間距M（QR）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic多元回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 入選者按Cys C是否升高分為兩組：Cys C≤0.95組和 Cys C＞0.95組。兩組患者在年齡、性別及吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥史方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者甘油三酯（TG）、TC（總膽固醇）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P＞0.05）。與Cys C≤0.95組相比，Cys C升高組血清肌酐（Cr，P=0.002）、腦鈉肽（BNP，P=0.003）、C反應(yīng)蛋白（CRP，P=0.03）水平明顯升高，鈣化程度（P<0.01）及多支病變（P<0.05）發(fā)生率顯著升高。見表1。

2.2 冠狀動(dòng)脈鈣化的多元邏輯回歸分析 Cys C水平與冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)（OR=0.319，P< 0.01）。此外年齡、Cr、BNP也是冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)因素。見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：Cys C：胱抑素C；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；Cr:血清肌酐；BNP：腦鈉肽；CRP：C反應(yīng)蛋白；CAC：冠狀動(dòng)脈鈣化

TC（mg/dl）組別 例數(shù) 年齡（歲） 男性 吸煙 高血壓 糖尿病 高脂血癥 TG（mg/dl）HDL（mg/dl）LDL（mg/dl）Cys C≤0.95 121 64.6±7.5 52（43.0） 31（25.6） 73（60.3） 55（45.5） 56（46.3） 118.6±50.7 193.5±56.4 52.5±13.2 117.4±31.0 Cys C＞0.95 80 58.7±8.1 31（38.8） 25（31.3） 52（65.0） 48（60.0） 34（42.5） 149.3±61.5 188.9±50.3 50.3±17.6 115.5±39.6 χ2/t值 0.794 0.355 0.760 0.447 0.584 0.278 1.344 0.591 0.910 0.341 P值 0.195 0.347 0.452 0.677 0.312 0.339 0.518 0.576 0.541 0.783Cr（mg/dl）組別BNP（pg/ml） （mg/L） CAC CAC 狹窄的冠脈支數(shù)0 1～100 101～400 ＞400 0 單支 雙支 多支CRP Cys C≤0.95 0.65±0.21 100.7±90.2 4.87±1.69 53.8±110.7 58（41.3） 40（33.1） 15（12.4） 4（3.1） 48（39.7） 29（24.0） 18（14.9） 26（21.5）Cys C＞0.95 0.88±0.28 300.4±257.3 11.43±1.65 265.3±387.9 14（17.5） 19（23.8） 39（48.8） 12（15.0） 17（21.3） 22（27.5） 17（21.3） 24（30.0）χ2/t值 3.175 3.002 2.260 64.738 33.242 7.467 P值 0.002 0.003 0.030 ＜0.001 ＜0.001 0.005

表2 冠狀動(dòng)脈鈣化的多元邏輯回歸分析

2.3 多支病變的多元邏輯回歸分析 Cys C水平與多支病變獨(dú)立相關(guān)（OR=9.863，P＜0.01），年齡、糖尿病、Cr水平也與多支病變有關(guān)，見表3。

表3 多支病變的多元邏輯回歸分析

3 討論

冠狀動(dòng)脈鈣化在人類冠狀動(dòng)脈很常見，其確切機(jī)制仍未明確。一些研究證實(shí)了許多主動(dòng)與被動(dòng)調(diào)節(jié)的過程控制著冠脈鈣化，包括炎癥、內(nèi)皮素、鈣磷代謝障礙、維生素K的代謝產(chǎn)物、基質(zhì)Gla蛋白、leptin、骨橋蛋白、RANK/RANK0L系統(tǒng)等信號(hào)分子等。研究顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化是冠狀動(dòng)脈事件的強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子，作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的基本病變之一，對(duì)其檢測(cè)成為診斷冠心病的一項(xiàng)重要指標(biāo)[3]。多層螺旋CT（multisliecs helieal CT，MSCT）的迅速發(fā)展使其能更精確量化冠狀動(dòng)脈鈣化，由于其空間分辨率和時(shí)間分辨率的提高，正逐漸成為臨床測(cè)定冠狀動(dòng)脈鈣化積分（coronary artery calcification score，CACS）的新標(biāo)準(zhǔn)，但費(fèi)用偏高，且需接受射線。Cys C是一種分泌性蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量較小，無組織學(xué)特性，為體內(nèi)幾乎所有的有核細(xì)胞所分泌，產(chǎn)生率恒定。血清Cys C的濃度不受肌肉、性別、腫瘤、肝功能及感染等的影響，是目前實(shí)驗(yàn)檢測(cè)得到的抑制組織蛋白酶功能最強(qiáng)的生物學(xué)因子之一，同時(shí)在炎癥影響下，它能夠緩解中性粒細(xì)胞的遷移速度，并以各類機(jī)制參與到炎性反應(yīng)中[4,5]。

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，Cys C與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，Cys C白細(xì)胞特異性表達(dá)積極參與基質(zhì)重塑和斑塊消退[6]，可能參與了急性心肌梗死的斑塊破裂不穩(wěn)定。Dandana等[7]通過對(duì)305例無慢性腎病的冠心病患者的研究表明，Cys C能預(yù)測(cè)冠心病的嚴(yán)重性，與PCI術(shù)后不良心血管事件及死亡率密切相關(guān)，并且與CRP的水平有關(guān)。Doganer等[8]通過對(duì)80例患者的研究探討Cys C與冠心病及其嚴(yán)重性的關(guān)系，結(jié)果表明，低水平的Cys C可能與穩(wěn)定的冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而水平升高則可能存在易損斑塊，可以指導(dǎo)臨床的診斷和治療。但它是否參與了冠狀動(dòng)脈鈣化的過程，是否與冠脈鈣化獨(dú)立相關(guān)，是否會(huì)成為評(píng)估冠脈鈣化的新標(biāo)準(zhǔn)，目前這方面的研究較少。我們的研究表明，Cys C升高組冠狀動(dòng)脈鈣化程度及多支病變發(fā)生率高，Cys C水平與冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)，Cys C水平與多支病變獨(dú)立相關(guān)。這與Ruiz-Salas等[9]的研究結(jié)果相似。

Cys C參與冠狀動(dòng)脈鈣化的可能機(jī)制包括：①Cys C對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬和趨化產(chǎn)生一定的影響，與CRP、白介素-6（interleukin，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子有關(guān)，參與炎癥反應(yīng)的過程。最近的研究數(shù)據(jù)表明，冠脈鈣化程度與局部血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)，CRP水平升高與冠脈鈣化的程度有關(guān)[5,7]，考慮CysC通過炎癥機(jī)制參與冠脈鈣化。②Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制物，機(jī)體內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶一起參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，抑制物升高必然會(huì)打破基質(zhì)合成和降解的平衡，Cys C增加會(huì)減少血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)[10]。③大量研究表明，Cys C是反映eGFR變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，慢性腎病患者鈣、磷代謝障礙，導(dǎo)致冠脈中膜鈣化。

總之，Cys C與冠狀動(dòng)脈鈣化及冠脈多支病變存在密切的關(guān)聯(lián)，但其確切機(jī)制需進(jìn)一步探討。

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Relationship between serum cystatin C level and coronary artery calcification

HOU Fang-jie＊，WANG Zheng-zhong，WANG Yan-ping，et al.＊Department of Cardiology，Qingdao Municipal Hospital，Qingdao 266011，China

GUAN Jun，E-mail：guanjun@medmail.com.cn；WANG Yan-ping，E-mail：wyp6616@sina.com

Cystatin C； Coronary artery calcification； Coronary artery CT

青島市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014-WJZD002）

266011 山東省青島市，青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科（侯方杰、王正忠、王晏平、延榮強(qiáng)、戴紅艷、林憲如、于忠祥、管軍），檢驗(yàn)科（邢明青）

管軍，E-mail:guanjun@medmail.com.cn；王晏平，E-mail:wyp6616@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.008

R541.4

A

1672-5301（2016）01-0029-04

2015-08-11）

【Abstract】 ObjectiveTo study the relationship between serum cystatin C level and coronary artery calcification.Methods201 patients were choosed in Qingdao Municipal Hospital with chest pain，chest tightness symptoms，a moderate cardiovascular risk and no previous history of coronary heart disease from May 2014 to February 2015.Cys C，other biochemical indicators and coronary CT were examined.The patients were divided into two groups according to Cys C level，121 with Cys C≤0.95，80 with Cys C＞0.95.The clinical and biochemical indicators between two groups were compared.The relationship between Cys C and coronary artery calcification and coronary lesions was analyzed.ResultsCompared with the Cys C≤0.95 group，Cr（P=0.002），BNP（P=0.003），CRP（P=0.03）level increased significantly，the degree of calcification（P＜0.01）and the incidence of multiple lesions（P＜0.05）were significantly heightened in Cys C elevated group.Cys C levels were independently associated with coronary artery calcification（OR=0.319，95%CI 0.265-0.467，P＜0.01）.Cys C levels were independently associated with multiple lesions（OR=9.863，95%CI 3.157-217.571，P＜0.01）.ConclusionSerum Cys C levels is closely associated with the presence of coronary artery calcification and coronary lesions.