曹建紅 鄔美花 于萍 奚曉玲 胡昊 范慧敏

臨床研究

超敏肌鈣蛋白T和胱抑素C與慢性心力衰竭患者心功能的相關(guān)性研究

曹建紅 鄔美花 于萍 奚曉玲 胡昊 范慧敏

目的 分析慢性心力衰竭患者超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、胱抑素C（Cys C）水平與心功能和腎功能的相互關(guān)系，探討胱抑素C對(duì)慢性心力衰竭早期腎臟損害的診斷價(jià)值。方法 檢測(cè)400例慢性心力衰竭患者的超敏肌鈣蛋白T、胱抑素C水平，同時(shí)查所有入選患者的肌酐、尿素氮及超聲心動(dòng)圖，用簡(jiǎn)化的腎病飲食改良方程（MDRD）計(jì)算估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。結(jié)果 根據(jù)心功能情況分級(jí)，心功能NYHAⅢ、Ⅳ組hs-TnT［（0.024±0.610）ng/ml、（0.029±0.690）ng/ml］、Cys C［（1.34±0.31）mg/L、（1.56±0.47）mg/L］、血肌酐［（91±37）μmol/L、（121±43）μmol/L］及尿素氮［（7.2±3.5）mmol/L、（8.5±4.1）mmol/L］水平均高于NYHAⅡ組［hs-TnT（0.017±0.560）ng/ml、Cys C（1.07±0.29）mg/L、血肌酐（77±31）μmol/L、尿素氮（6.3±2.8）mmol/L］；而心功能NYHAⅢ、Ⅳ組［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（37±8）%、（32±4）%］、eGFR［（87±31）ml·min-1·（1.72）-1、（68± 24）ml·min-1·（1.72）-1］低于NYHAⅡ組［LVEF（49±5）%、eGFR（115±47）ml·min-1·（1.72）-1］（P＜0.05或P＜0.01）。NYHA分級(jí)各組之間兩兩比較hs-TnT、Cys C差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Hs-TnT、Cys C與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41，P＜0.01；r=-0.46，P＜0.01）；hs-TnT與Cys C呈顯著正相關(guān)（r=0.76，P＜0.01）。結(jié)論 慢性心力衰竭更易合并腎功能異常，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過功能受損；心衰程度越重，腎功能損害越明顯。Hs-TnT、Cys C可作為評(píng)價(jià)慢性心力衰竭患者病情加重的指標(biāo)，Cys C可用于慢性心衰患者早期腎功能損害的診斷指標(biāo)。

超敏肌鈣蛋白T； 胱抑素C； 慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）不僅表現(xiàn)為心臟功能的衰退，往往還同時(shí)伴有腎臟等其他器官的功能異常，共同影響并制約心衰的病程和預(yù)后[1]。如何評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后、制訂治療措施是一個(gè)不容忽視的重要問題。因此，尋找心衰發(fā)生發(fā)展的早期標(biāo)志物是目前臨床研究的熱點(diǎn)。超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）是在肌鈣蛋白基礎(chǔ)上發(fā)展起來較之更敏感更特異的心肌細(xì)胞損傷的生化標(biāo)記物之一。近年來有研究表明[2]，CHF患者h(yuǎn)s-TnT水平升高，并與病情嚴(yán)重程度和不良預(yù)后有關(guān)。胱抑素C（Cys C）是一種低分子量非糖化堿性蛋白質(zhì)[3]，為目前公認(rèn)的特異性高、較肌酐清除率更為敏感的評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物之一。既往關(guān)于Cys C的研究多集中于其與腎臟功能關(guān)系方面，而對(duì)于其與心衰患者早期腎功能異常的關(guān)系研究報(bào)道甚少。本研究旨在通過檢測(cè)hs-TnT和Cys C水平，探討CHF患者早期腎損傷的實(shí)驗(yàn)診斷手段、心功能變化對(duì)腎功能的影響及心腎功能的相互關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年7月至2015年3月因慢性心力衰竭入住上海市東方醫(yī)院心衰?？频幕颊?00例，男性267例，女性133例，年齡24～97歲，其中缺血性心肌病214例，擴(kuò)張型心肌病87例，風(fēng)濕性心臟病58例，高血壓性心臟病41例；心功能NYHAⅡ級(jí)74例、NYHAⅢ級(jí)231例、NYHAⅣ級(jí)95例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死發(fā)作；②嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、肥厚性梗阻性心肌病，入院時(shí)有血流動(dòng)力學(xué)改變的惡性心律失常；③伴有惡性腫瘤的終末期患者；④有明顯肝或腎臟原發(fā)疾病的心衰患者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集和測(cè)定 所有入選患者于入院第2天清晨空腹靜脈采血5 ml，使用羅氏公司的hs-TnT試劑盒，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定hs-TnT水平。應(yīng)用日本Olympus公司全自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁法檢測(cè)血清Cys C水平。測(cè)定血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）等生化指標(biāo)。根據(jù)肌酐、年齡、性別，用簡(jiǎn)化腎病飲食改良方程（MDRD）計(jì)算腎小球?yàn)V過率（eGFR）：

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查 所有入選患者均行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)數(shù)資料用±s表示，多組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，分類資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同NYHA分級(jí)患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及LVEF比較 NYHAⅢ級(jí)患者與NYHAⅡ級(jí)患者比較，BUN水平未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，hs-TnT、Cys C、Scr、eGFR、LVEF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NYHAⅣ級(jí)患者與NYHAⅡ級(jí)患者比較，hs-TnT、Cys C、Scr、BUN、eGFR、LVEF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NYHAⅣ級(jí)患者與NYHAⅢ級(jí)患者比較，除BUN外，hs-TnT、Cys C、Scr、eGFR、LVEF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 Hs-TnT、Cys C、LVEF相關(guān)性分析 經(jīng)直線相關(guān)分析，hs-TnT與Cys C呈顯著正相關(guān)（r=0.76，P＜0.01），hs-TnT、Cys C水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.41，P＜0.01；r=-0.46，P＜0.01），而eGFR與LVEF無明顯相關(guān)（r=0.526，P＞0.05）。

3 討論

隨著社會(huì)人口老齡化和心血管病患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，CHF的患病率逐漸升高，而CHF患者出現(xiàn)的進(jìn)行性腎功能損害并導(dǎo)致腎功能不全（即心腎綜合征）的問題，逐漸引起人們的重視。盡管過去幾十年間CHF的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但死亡率仍居高不下。心肌損傷、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)及其組成變化，均可導(dǎo)致心室重構(gòu)和心衰。

表1 不同NYHA分級(jí)患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及LVEF比較（±s）

表1 不同NYHA分級(jí)患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及LVEF比較（±s）

注：hs-TnT：超敏肌鈣蛋白T；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；BUN：尿素氮；Scr：血清肌酐；eGFR：腎小球?yàn)V過率；Cys C：胱抑素C。與NYHAⅡ組比較，aP＜0.05；與NYHAⅢ組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) hs-TnT（ng/ml） LVEF（%） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） eGFR［ml·min-1·（1.72）-1］ Cys C（mg/L）NYHAⅡ組 74 0.017±0.560 49±5 6.3±2.8 77±31 115±47 1.07±0.29 NYHAⅢ組 231 0.024±0.610a 38±7a 7.2±3.5a 91±37a 87±31a 1.34±0.31aNYHAⅣ組 95 0.029±0.690b 32±4b 8.5±4.1a 121±43b 69±24b 1.56±0.47b

超敏肌鈣蛋白作為一種心肌損傷的確定標(biāo)記物已在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，其敏感度和特異度均很高[4]，可用于判斷心肌損害嚴(yán)重程度[5,6]。CHF是各種類型心臟病晚期的共同結(jié)局。盡管心衰的原因各不相同，但心衰時(shí)心肌由于機(jī)械損傷、缺血缺氧、能量耗竭、氧自由基損傷等因素，均可出現(xiàn)肌纖維溶解、肌漿網(wǎng)畸變，或?yàn)槔w維組織取代，甚至壞死，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)彌散至心臟間質(zhì)組織，最后進(jìn)入梗死區(qū)的微血管和淋巴結(jié)等組織，心肌細(xì)胞損傷可致心力衰竭，長(zhǎng)期心力衰竭也會(huì)引起心肌損傷，二者互為因果。故心衰患者h(yuǎn)s-TnT水平升高[7]。Latini等[8]對(duì)Val-HeFT研究中4053例慢性收縮性心力衰竭患者進(jìn)行常規(guī)肌鈣蛋白和超敏肌鈣蛋白檢測(cè)，結(jié)果表明，10.4%的CHF患者檢測(cè)到常規(guī)肌鈣蛋白濃度，92%的CHF患者檢測(cè)到超敏肌鈣蛋白濃度，hs-TnT升高的患者心力衰竭臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，預(yù)后更差。Carsten等[9]的研究提示，hs-TnT獨(dú)立于NT-proBNP對(duì)CHF患者有評(píng)估預(yù)后的意義，由此hs-TnT的應(yīng)用范圍從心肌缺血延展到慢性心力衰竭。Saunders等[10]對(duì)參與ARIC研究的9698例CHF患者進(jìn)行分析研究，確認(rèn)hs-TnT水平是CHF患者預(yù)后（心源性死亡或因心衰惡化再入院）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著NYHA心功能分級(jí)增高，hs-TnT水平逐漸升高，NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)患者升高尤其明顯，說明hs-TnT水平是反映心功能狀態(tài)的有力指標(biāo)。

慢性心衰早期腎損害主要表現(xiàn)是腎小球?yàn)V過功能受損，腎小管濃縮和重吸收功能仍可維持正常。eGFR是反映腎小球?yàn)V過功能受損的最重要指標(biāo)[11]。目前臨床實(shí)踐中GFR主要通過肌酐測(cè)定，然而在大多數(shù)腎臟輕微損傷和腎臟損傷初期，血清肌酐診斷既不敏感也不特異。血清Cys C是一種特異性高、較肌酐清除率更為敏感的評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的新指標(biāo)。它不受年齡、性別、飲食等因素的影響，對(duì)心衰的預(yù)后價(jià)值明顯優(yōu)于血肌酐濃度，是心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[12]。高水平血清Cys C濃度增加冠心病的全因死亡率、心血管事件和心衰的發(fā)生率，在臨床實(shí)踐中，這種風(fēng)險(xiǎn)不能完全被血肌酐、尿素氮所預(yù)測(cè)[13]，因此，Cys C被認(rèn)為是理想的GFR的內(nèi)生標(biāo)記物之一。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著心功能NYHA分級(jí)增高，Cys C、血肌酐、尿素氮水平逐漸升高，而LVEF、eGFR逐漸降低（P＜0.05），臨床心衰癥狀逐漸加重，腎臟損傷亦逐漸明顯。因此，對(duì)于CHF患者，即使生化指標(biāo)提示血肌酐正常，也應(yīng)密切關(guān)注患者的病情變化，檢查血清Cys C水平進(jìn)行病情評(píng)估。有臨床研究提示，伴有腎功能不全的心衰患者病死率是無明顯腎功能障礙患者的1.81～3.04倍，腎功能損傷對(duì)慢性心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)強(qiáng)度甚至要超過LVEF和NYHA心功能分級(jí)[14]。本研究提示，hs-TnT和Cys C之間存在明顯的正相關(guān)，是慢性心衰患者住院期間死亡的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。慢性心衰患者易合并腎功能損傷，并且隨著心功能下降，腎功能損害逐漸加重，hs-TnT和Cys C可作為評(píng)價(jià)慢性心衰患者疾病加重的臨床指標(biāo)。

總之，近年來心衰的發(fā)病率正在逐年增高，盡管內(nèi)科藥物治療有了較大進(jìn)步，但臨床預(yù)后仍很差，早期、準(zhǔn)確檢測(cè)出高危患者對(duì)治療策略制訂和臨床預(yù)后評(píng)估十分重要。因此，應(yīng)對(duì)慢性心衰患者檢測(cè)hs-TnT和Cys C等指標(biāo)，并根據(jù)不同危險(xiǎn)分層個(gè)體化制訂診治方案，以改善早期預(yù)后。

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The clinical significance of high sensitive troponin T and Cystatin C in patients with chronic heart failure

CAO Jian-hong＊，WU Mei-hua，YU Ping，et al.＊Deparment of Heart Failure，East Hospital of Affiliated to Tongji University，Shanghai 200120，China

FAN Hui-min，E-mail：frankfan@#edu.cn

Objective To evaluate and analyze relationship of high sensitive troponin T（hs-TnT）and Cystatin C（Cys C）with cardiac and renal function in patients with chronic heart failure，and explore significance of Cys C measurement in early diagnosis for renal damage in patients with CHF.Methods400 patients with CHF were enrolled as study group，and undergone routine physical check-up.Their plasma level of hs-TnT and serum level of Cys C，as well as serum level of creatinine（Scr），blood urea nitrogen（BUN）were measured and echocardiography was performed.Glomerular filtration rate（eGFR）was evaluated by modification of diet in renal disease（MDRD）study group formula.ResultsCompared with the NYHA function classesⅡ group，blood level of hs-TnT（0.024±0.610）ng/ml，（0.029±0.690）ng/ml，Cys C（1.34±0.31）mg/L，（1.56±0.47）mg/L，Scr（91±37）μmol/L，（121±43）μmol/L and BUN（7.2±3.5）mmol/L，（8.5±4.1）mmol/L elevated，both LVEF（37±8）%，（32±4）%and eGFR（87±31）ml·min-1·（1.72）-1，（68±24）ml·min-1·（1.72）-1decreased（P＜0.05 or P＜0.01）in the NYHA func－tion classesⅢ group and the NYHA function classesⅣ group.Blood leves of hs-TnT and Cys C elevated significantly and LVEF lowered significantly in CHF patients with NYHA functionⅢ andⅣ groups than those NYHA function classesⅡ group.There was significantly difference in blood leves of hs-TnT and Cys C reversely correlated with LVEF（r=-0.41，P＜0.01，r=-0.46，P＜0.01）.Blood level of hs-TnT correlated with of Cys C（r=0.76，P＜0.01）.ConclusionPatients with CHF were more likely to complicate with renal dysfunction than controls，with main manifestation of more severe damaged eGFR，more severe heart failure and more obviously renal damage.Blood levels of hs-TnT and Cys C can be used as indicators for evaluating exacerbation of chronic condition，and serum level of Cys C can be used as maker for early diagnosing renal damage in patients with CHF.

High sensitive troponin T； Cystatin C； Chronic heart failure

上海市衛(wèi)計(jì)委課題（項(xiàng)目編號(hào)：201440046）；同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院朝陽人才計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：DFZY-17）

200120 上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院心衰?？疲ú芙t、于萍、奚曉玲、胡昊、范慧敏）；上海市浦東新區(qū)老港社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（鄔美花）

范慧敏，E-mail：frankfan@#edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.014

R541.6

A

1672-5301（2016）01-0051-04

2015-08-27）