陳聿峰 羅駿超 覃方生 韋曙平

臨床研究

血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與冠心病關(guān)系的研究

陳聿峰 羅駿超 覃方生 韋曙平

目的 探討血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）水平與冠心病（CHD）的相關(guān)性。方法 81例CHD患者（CHD組）均在我院確診；57例健康體檢者為對(duì)照組。CHD組及對(duì)照組均來自我院2014年1月至2015年7月住院患者及門診體檢者。CHD組男性48例，女性33例，平均年齡（58.2±7.2）歲；對(duì)照組男性31例，女性26例，平均年齡（53.9±6.9）歲。均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測外周血漿TM水平，比較兩組TM水平差異；多元線性回歸分析冠心病危險(xiǎn)因素對(duì)TM的影響；Pearson相關(guān)分析TM水平與動(dòng)脈硬化指數(shù)的關(guān)系；受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析TM對(duì)CHD診斷價(jià)值。結(jié)果 CHD組TM為（53.99±15.39）μg/L，對(duì)照組為（48.11± 12.09）μg/L，CHD組TM水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。TM水平與動(dòng)脈硬化指數(shù)存在正相關(guān)（r=0.28，P< 0.05）；ROC曲線下面積為0.596，面積的95%CI 0.498～0.694，TM判斷CHD無顯著意義（P=0.056）。結(jié)論CHD患者TM水平明顯升高，但單獨(dú)TM升高對(duì)判斷CHD無顯著意義。

冠狀動(dòng)脈疾病； 血栓調(diào)節(jié)蛋白

血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomdulin，TM）相對(duì)分子質(zhì)量為105 kD，表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞上。TM具有獨(dú)特的抗血栓及抗炎特性[1]。在病理狀態(tài)下，TM以可溶性形式釋放入血液中，可作為血管內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志物[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病（coronary heart disease，CHD）患者TM水平明顯高于健康人。血漿可溶性TM水平是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它與CHD的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)[3]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，血栓調(diào)節(jié)蛋白與CHD沒有相關(guān)性[4]。TM水平與CHD的相關(guān)性，不同研究結(jié)論并不一致。本研究旨在觀察TM水平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及CHD的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年1月至2015年7月間在我院心內(nèi)科住院的CHD患者81例（CHD組），男性48例，女性33例，平均年齡（58.2±7.2）歲；CHD診斷符合北京安貞醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、阜外心血管病醫(yī)院等起草，2010年8月1日出版的中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征、ST段抬高急性心肌梗死三類患者；排除心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、肺源性心臟病、心肌炎、各種類型的心肌病。57例同期于本院體檢中心體檢者為對(duì)照組，男性31例，女性26例，平均年齡（53.9± 6.9）歲；無典型勞力型心絞痛等心肌缺血主訴，心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖或運(yùn)動(dòng)平板心電圖正?；蛐募∶刚＃覠o器質(zhì)性疾病，不符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均已簽訂知情同意書，并在得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的情況下參與本課題研究。

1.2 檢測方法

1.2.1血栓調(diào)節(jié)蛋白測定 血栓調(diào)節(jié)蛋白采用酶聯(lián)免疫（ELISA）方法檢測；TM試劑盒由美國診斷公司（American Di89nosticaInc.）提供，按說明書進(jìn)行操作；酶標(biāo)儀為Alisei全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測 所有對(duì)象均檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、同型半胱氨酸（Hcy）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、尿酸（UA）。所有入選者均測量身高、體重并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高（m）2，計(jì)算動(dòng)脈硬化指數(shù)（AI），AI=（血總膽固醇－高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分構(gòu)成比表示，計(jì)量資料以±s表示。率的比較用χ2檢驗(yàn)，組間因素比較用單因素方差分析，多元線性回歸分析各因素對(duì)TM的影響。兩連續(xù)變量之間相關(guān)性采用Pearson線性相關(guān)分析，受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析TM對(duì)CHD的判斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較 兩組年齡、FBG、PBG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、CRP、UA、TM比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 TM影響因素的多元線性回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，以年齡、FBG、PBG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、CRP、UA為自變量，以TM為因變量，先行散點(diǎn)圖分析，剔除未呈線性趨勢的自變量（年齡、CRP）。最后行線性多元回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、PBG、TC、LDL-C、UA均是TM的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 TM影響因素的多元線性回歸分析結(jié)果

2.3 TM水平與動(dòng)脈硬化指數(shù)相關(guān)性分析 TM水平與動(dòng)脈硬化指數(shù)呈正相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)r=0.31，P=0.032；經(jīng)過FBG、PBG、TC、LDL-C、UA校正后，偏相關(guān)系數(shù)為r=0.28，P=0.047。

2.4 TM對(duì)CHD的診斷價(jià)值 TM診斷CHD存在的ROC曲線下面積為0.596，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.5，面積的95%CI 0.498～0.694，TM判斷CHD無顯著意義（P=0.056），見圖1。

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：FBG：空腹血糖；PBG：餐后2小時(shí)血糖；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯；Hcy：同型半胱氨酸；CRP：C-反應(yīng)蛋白；UA：尿酸；BMI：體質(zhì)指數(shù)；AI：動(dòng)脈硬化指數(shù)；TM：血栓調(diào)節(jié)蛋白。與對(duì)照組比較，aP<0.05

組別 例數(shù) 男性 年齡（歲） 高血壓 吸煙 FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L）對(duì)照組 57 31（54.4） 53.9±6.9 11（19.4） 12（15.2） 6.25±1.85 8.25±1.05 4.25±1.05 1.53±0.33 CHD組 81 48（59.3） 58.2±7.2a 17（21.0） 9（11.1） 8.89±3.38a 11.68±3.88a 4.89±0.88a 1.13±0.29a組別 LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L） Hcy（μmol/L） CRP（mg/L） UA（μmol/L） BMI（kg/m2） AI TM（μg/L）對(duì)照組 1.88±0.66 0.97±0.40 6.28±2.31 8.11±3.78 269.61±38.27 20.77±3.36 2.31±0.85 48.11±12.09 CHD組 2.07±0.61a 1.48±0.81 9.93±10.11a 9.93±4.33a 309.81±47.33a 23.58±4.23 2.99±1.08a 53.99±15.39a

圖1 TM預(yù)測CHD的ROC曲線圖

3 討論

CHD及CHD事件的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成有密切關(guān)系，而動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的形成均與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及凝血酶激活有著密切的聯(lián)系。凝血酶有增加低密度脂蛋白通透性、促進(jìn)凝血、促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用；凝血酶還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、活化血小板、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的有絲分裂和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)細(xì)胞的活化與黏附，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。TM表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板等細(xì)胞上，是使凝血酶由促凝因子轉(zhuǎn)變?yōu)樯硇钥鼓蜃拥闹匾镔|(zhì)。在血管內(nèi)皮表面，TM作為凝血酶受體與凝血酶有高親合性，二者以1∶1結(jié)合形成凝血酶TM復(fù)合物，使凝血酶分子結(jié)構(gòu)改變，使其失去促纖維蛋白凝塊形成及血小板聚集能力。TM作為一種重要的內(nèi)皮保護(hù)因子和抗凝分子，在動(dòng)脈粥樣硬化中作為凝血酶受體而發(fā)揮抗炎和抗血栓形成作用[1]，從而起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用[5]。此外，TM也是一種抗凋亡因子，對(duì)血管內(nèi)皮有著保護(hù)作用[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可通過調(diào)節(jié)TM而抑制內(nèi)皮細(xì)胞所覆蓋的動(dòng)脈粥樣斑塊形成[7]。有動(dòng)物研究表明，敲除TM基因則可抑制動(dòng)脈粥樣硬化[8]。TM有兩種形式，一是在生理?xiàng)l件下，以跨膜形式存在于各種內(nèi)皮細(xì)胞上，發(fā)揮抗血栓形成和抗炎作用；二是在病理狀態(tài)下，蛋白酶水解TM釋放，以可溶性形式釋放于尿液、體液和血漿中。研究發(fā)現(xiàn)，TM水平升高與內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)[9]。TM水平與CHD危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[10]。冠心病急性冠脈綜合征（ACS）患者TM水平明顯高于健康人[11]；急性心肌梗死患者TM水平顯著高于健康志愿者（P< 0.01）[12]。血漿可溶性TM水平與CHD的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)[3]；而且TM基因多態(tài)性與冠心病也明顯相關(guān)[13]；不同的基因與冠心病發(fā)病也不盡相同[14]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)TM與CHD沒有相關(guān)性[4]。為了探討TM水平與CHD的關(guān)系，本研究檢測了研究對(duì)象的TM水平，結(jié)果顯示CHD患者TM水平明顯高于對(duì)照組的健康人群，與一些研究[3]結(jié)果基本一致。年齡、糖尿病、高血壓、吸煙、總膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、體質(zhì)指數(shù)等因素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及CHD發(fā)生密切相關(guān)[15,16]；這些因素是否也是導(dǎo)致TM升高因素，目前文獻(xiàn)未見詳細(xì)報(bào)道。我們的研究表明，血脂異常、糖尿病、尿酸等因素同樣是導(dǎo)致血漿TM水平升高的高危因素；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)TM水平與動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)密切相關(guān)。由于本研究樣本較小，TM檢測是否能成為評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的一種指標(biāo)，有待于今后更多研究驗(yàn)證。本研究顯示，TM水平對(duì)判斷冠心病并無顯著的意義。

在本研究中，為遵守醫(yī)學(xué)倫理要求，對(duì)照組均為門診健康者，沒有采用冠脈造影等侵入性診斷手段，難以完全排除對(duì)照組中存在無癥狀性CHD的可能，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，TM判斷CHD是否無顯著意義，有待以后研究證實(shí)。

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Study on association between thrombomdulin level and coronary heart disease

CHEN Yu-feng，LUO Jun-chao，QIN Fang-sheng，et al.Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology，Liuzhou 545006，China

ObjectiveTo investigate the relationship between thrombomdulin（TM）and coronary heart disease（CHD）.Methods81 patients with CHD（CHD group）were diagnosed in our hospital，57 cases of healthy physical examination as the control group.The two group were enrolled from 2014.1 to 2015.7.The CHD group were 48 male cases，33 female cases，average age（58.2±7.2）years.There were 31 cases of male，female 26 cases，average age（53.9±6.9）years in control group.The TM level was detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.TM levels were compared between the two groups.The effect of risk factors of coronary heart disease on TM were analyzed by multiple linear regression.The relationship between TM levels and arterial stiffness index were analyzed by Pearson correlation.The significance of TM in the diagnosis of CHD was analyzed by receiver operating characteristic（ROC curve）.ResultsTM was（53.99±15.39）μg/L in the CHD group and（48.11±12.09）μg/L in the control group.The level of TM in CHD group was significantly higher than that in control group（P< 0.05）.There was positively correlation between TM levels and arterial stiffness index（r=0.28，P<0.05）.The area under the ROC curve was 0.596，and the area of 95%CI 0.498-0.694.TM has no significant value in judging CHD（P=0.056）.ConclusionThe level of TM in patients with CHD is significantly increased，but it has not significantly value in the diagnosis of CHD.

Coronary heart disease； Thrombomdulin

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（項(xiàng)目編號(hào)：Z2014018）

545006 廣西壯族自治區(qū)柳州市，廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.007

R541.4

A

1672-5301（2016）01-0026-04

2015-08-24）