袁源，劉宏偉，劉春華，王哲，阮玉華，邢輝

(1河南省疾病預(yù)防控制中心，鄭州 450016；2中國(guó)疾病預(yù)防控制中心)

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獲得性免疫缺陷綜合癥抗病毒治療失敗情況及相關(guān)因素分析

袁源1，劉宏偉1，劉春華1，王哲1，阮玉華2，邢輝2

(1河南省疾病預(yù)防控制中心，鄭州 450016；2中國(guó)疾病預(yù)防控制中心)

目的了解獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者抗病毒治療失敗情況，分析影響抗病毒治療失敗的相關(guān)因素。方法對(duì)河南省中部地區(qū)接受抗病毒治療方案>6個(gè)月的AIDS患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查訪談和血樣采集，全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光定量病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)病毒載量，擴(kuò)增/測(cè)序方法分析基因型耐藥性，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞；多因素Logistic回歸分析法分析影響抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)失敗、基因型耐藥和免疫學(xué)失敗的相關(guān)因素。結(jié)果740例抗病毒治療患者中，出現(xiàn)病毒學(xué)失敗(病毒載量>1 000拷貝/mL)304例(41.1%)、基因型耐藥243例(34.4%)、免疫學(xué)失敗(CD4+T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/μL)177例(23.9%)，依從性差、治療時(shí)間>36個(gè)月、含去羥肌苷(ddI)的治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生病毒學(xué)失敗、基因型耐藥的相關(guān)因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生免疫學(xué)失敗的相關(guān)因素。結(jié)論AIDS患者抗病毒治療失敗的主要原因是出現(xiàn)病毒學(xué)失敗、基因型耐藥和免疫學(xué)失敗，依從性差、含ddI的治療方案是其相關(guān)因素。

獲得性免疫缺陷綜合癥；人類免疫缺陷病毒；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法；病毒載量；耐藥監(jiān)測(cè)；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)是目前治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)最為有效的方法，可明顯降低AIDS相關(guān)疾病的病死率；但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者體內(nèi)病毒發(fā)生反彈，出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，并對(duì)治療藥物產(chǎn)生抗藥性[1～3]，進(jìn)而出現(xiàn)免疫學(xué)失敗[4,5]，嚴(yán)重影響治療的長(zhǎng)期效果[6]。既往對(duì)AIDS抗病毒治療人群治療效果的研究，一般只涉及耐藥發(fā)生、病毒學(xué)失敗、免疫學(xué)失敗這三個(gè)方面的其中之一[7～9]，但哪些因素對(duì)這三方面有影響尚不確定。本研究觀察了河南省中部地區(qū)接受抗病毒治療方案>6個(gè)月AIDS患者的抗病毒治療失敗情況，并分析影響抗病毒治療失敗的相關(guān)因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料對(duì)河南省中部地區(qū)接受HAART治療>6個(gè)月的AIDS患者進(jìn)行訪談和血樣采集。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受國(guó)家免費(fèi)一線抗病毒治療時(shí)間>6個(gè)月；按治療時(shí)間劃分為6組，在6～11個(gè)月、12～23個(gè)月、24～35個(gè)月、36～47個(gè)月、48～59個(gè)月、≥60個(gè)月組的抗病毒治療患者不少于50例；年齡≥16歲；數(shù)據(jù)進(jìn)入國(guó)家(成人)AIDS抗病毒藥物治療數(shù)據(jù)庫(kù)；能夠并愿意提供書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2研究方法及血樣采集對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療對(duì)象進(jìn)行橫斷面調(diào)查，調(diào)查員為當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心接受過(guò)項(xiàng)目培訓(xùn)的衛(wèi)生防疫人員，通過(guò)一對(duì)一方式進(jìn)行訪談式問(wèn)卷調(diào)查。收集研究對(duì)象的人口學(xué)特征(性別、年齡、文化程度和感染途徑等)、抗病毒治療資料(治療方案、換藥情況)、行為學(xué)情況、臨床治療情況(服藥依從性、換藥、不良反應(yīng)等)的資料。訪談后采集受試對(duì)像抗凝靜脈血，用于病毒載量、基因型耐藥和CD4+T淋巴細(xì)胞檢測(cè)?？共《局委煵《緦W(xué)失敗判定標(biāo)準(zhǔn)：采集的抗凝靜脈血10 mL，離心獲取血漿，使用全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光定量病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)血漿HIV病毒載量，最小檢測(cè)值50拷貝/mL。病毒載量≥1 000拷貝/mL定義為抗病毒治療病毒學(xué)失敗[10]?？共《局委熁蛐湍退幣卸?biāo)準(zhǔn)：對(duì)病毒載量≥1 000拷貝/mL的樣本，采用擴(kuò)增/測(cè)序的方法進(jìn)行基因型耐藥性檢測(cè)[11]，針對(duì)任何一種藥物出現(xiàn)低度及以上耐藥即判定為抗病毒治療基因型耐藥?？共《局委熋庖邔W(xué)失敗判定標(biāo)準(zhǔn)：采用FACSCalibur流式細(xì)胞儀對(duì)CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/μL定義為抗病毒治療免疫學(xué)失敗[2]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件。一般人口學(xué)特征、治療情況等因素作為二分類變量，對(duì)抗病毒治療患者發(fā)生耐藥、病毒學(xué)失敗和免疫學(xué)失敗的情況進(jìn)行單因素χ2檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

740例抗病毒治療患者中，出現(xiàn)病毒學(xué)失敗304例(41.1%)、基因型耐藥243例(34.4%)、免疫學(xué)失敗177例(23.9%)。AIDS患者抗病毒治療失敗情況見(jiàn)表1。多因素Logistic回歸分析顯示，依從性差、治療時(shí)間>36個(gè)月、含去羥肌苷(ddI)初始治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生病毒學(xué)失敗、基因型耐藥的相關(guān)因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生免疫學(xué)失敗的相關(guān)因素。

3　討論

本研究顯示，依從性差、治療時(shí)間>36個(gè)月、含ddI初始治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生病毒學(xué)失敗、基因型耐藥的相關(guān)因素，男性、依從性差、含ddI的治療方案是影響抗病毒治療發(fā)生免疫學(xué)失敗的相關(guān)因素。由此來(lái)看，除了服藥依從性、初始治療方案對(duì)抗病毒治療發(fā)生耐藥、病毒學(xué)失敗和免疫學(xué)失敗有影響外，治療時(shí)間長(zhǎng)更傾向于影響耐藥、病毒學(xué)失敗的產(chǎn)生，而不易影響抗病毒治療的免疫學(xué)失敗，這可能與長(zhǎng)期服藥后在藥物壓力下HIV易產(chǎn)生耐藥性突變，藥物抑制病毒的作用下降，引起病毒反彈有關(guān)；而性別為男性主要影響免疫學(xué)失敗的產(chǎn)生，而不易影響耐藥、病毒學(xué)失敗的產(chǎn)生，這可能與男性比女性胸腺細(xì)胞生成量少，男性CD4+細(xì)胞每年升高個(gè)數(shù)比女性低20個(gè)/μL，男性達(dá)到免疫重建所需的時(shí)間是女性的1.9倍有關(guān)[12]。

綜合上述影響因素，可以確定服藥依從性差和初始含ddI的治療方案是影響AIDS患者抗病毒治療療效的相關(guān)因素。首先，服藥依從性對(duì)抗病毒治療效果的影響已有大量研究結(jié)果支持。以往研究[13]顯示，良好的服藥依從性能較好的抑制病毒復(fù)制，減少耐藥毒株的出現(xiàn)，發(fā)揮抗病毒治療藥物的療效，而依從性差與耐藥的出現(xiàn)和抗病毒治療失敗有緊密的聯(lián)系。一項(xiàng)在發(fā)展中國(guó)家的研究顯示，服藥依從性對(duì)抗病毒治療免疫應(yīng)答的影響超過(guò)了包括初始CD4在內(nèi)的其他因素，尤其是治療2 a以后，服藥依從性是對(duì)抗病毒治療免疫應(yīng)答的主要影響因素[14]。Syed等[15]也發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)引起的依從性不良與抗病毒治療病毒學(xué)失敗免疫抑制有關(guān)。

表1　AIDS患者抗病毒治療失敗情況

Ammassari等[16]從HIV病毒動(dòng)力學(xué)和機(jī)體免疫功能方面進(jìn)行討論，再一次強(qiáng)調(diào)依從性對(duì)病毒學(xué)、免疫學(xué)及傳播控制方面的影響，證明依從性對(duì)抗病毒治療患者治療管理的重要性。其次，初始抗病毒治療方案對(duì)抗病毒治療效果也有影響。此次調(diào)查顯示，在初始治療一線方案中含ddI一線一代治療方案的患者比含3TC一線二代治療方案的患者更易發(fā)生耐藥、病毒學(xué)失敗和免疫學(xué)失敗。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[9,17]證實(shí)，含ddI的治療方案更易引起病毒未抑制和發(fā)生耐藥是影響抗病毒治療效果的主要相關(guān)因素;同時(shí)也有研究[18]顯示,優(yōu)化一線抗病毒治療方案可以提高療效。

總之，隨著中國(guó)免費(fèi)抗病毒治療覆蓋面擴(kuò)大和更多的AIDS患者進(jìn)入發(fā)病期，抗病毒治療的人數(shù)將進(jìn)一步增多，抗病毒治療失敗患者比例將隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而逐步提高，給中國(guó)的抗AIDS治療帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，針對(duì)以上影響抗病毒治療失敗的相關(guān)因素應(yīng)采取一定的干預(yù)措施，如進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)抗病毒治療患者的健康知識(shí)的教育和培訓(xùn),以及病毒載量監(jiān)測(cè)，提高患者的服藥依從性；選用含3TC的初始抗病毒治療方案；對(duì)部分治療失敗人群，考慮更換二線藥物，以更好地發(fā)揮抗病毒治療的效果。

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Influencing factors of treatment failure in AIDS patients receiving first-line highly active antiretroviral therapy

YUAN Yuan1, LIU Hongwei, LIU Chunhua, WANG Zhe, RUAN Yuhua , XING Hui

(1 Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450016, China)

ObjectiveTo understand the treatment failure of AIDS patients treated with first-line highly active antiretroviral therapy (HAART) and to analyze the associated factors. MethodsAIDS patients treated with first-line HAART after 6 months in the central Henan region were investigated by cross-sectional survey, and their blood samples were collected. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 viral loads were measured by uiral load of full-automatlc real-time fluorescent quantitation, the genotypic drug resistance was determined by amplification/sequencing method, and T lymphocyte count was detected by flow cytometry. Multivariate Logistic regression was used to analyze the factors associated with the development of virological failure, HIV-1 drug resistance and immunologic failure. ResultsAmong the 740 participants, virological failure (defined as >1 000 copies/mL) was observed in 304 patients (41.1%), HIV-1 genotypic drug resistance was found in 243 patents (34.4%), and 177 patients (23.9%) were the current CD4+lymphocyte<200 cell/μL. Multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors associated with the development of drug resistance and virological failure contained poor compliance, >36 months of treatment and initial regimen with ddI; and the risk factors associated with immunologic failure contained male, poor compliance and initial regimen with ddI. ConclusionsThe main reasons for treatment failure of AIDS patients were virological failure, development of drug resistance and immunologic failure. Patients with poor compliance and initial first-line HAART regimen with ddI were the risk factors associated with treatment failure.

acquired immune deficiency syndrome; human immunodeficiency virus; highly active antiretroviral therapy; viral load; drug resistance monitoring; CD4+T lymphocyte

河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(102102310003，112102310005)。

袁源(1978-)，女，碩士，主管醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榘滩》乐?。E-mail: yuan0371cdc@163.com

簡(jiǎn)介：劉宏偉(1973-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榘滩》乐?。E-mail: Hongweiliu36@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.007

R183.9

A

1002-266X(2016)15-0023-04

2015-12-20)