肖海璐　施仲香　周桂芝　劉　丹　田洪青

持久性隆起性紅斑二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

肖海璐1，2施仲香2周桂芝2劉丹1，2田洪青1，2

病例1，女，69歲，雙足血皰半年。病例2，女，56歲，雙膝關(guān)節(jié)紅斑7個(gè)月，泛發(fā)全身1個(gè)月。組織病理均示:表皮下水皰，真皮內(nèi)可見彌漫的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁纖維蛋白樣變。直接免疫熒光檢查:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。診斷為持久性隆起性紅斑。潑尼松治療有效。

持久性隆起性紅斑

持久性隆起性紅斑（erythema elevatum diutinum，EED）是一種少見的慢性皮膚病，臨床特點(diǎn)為持久性棕紅色結(jié)節(jié)、斑塊，好發(fā)于四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)，無明顯自覺癥狀?，F(xiàn)將我們?cè)\治的2例報(bào)道如下，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1　臨床資料

患者1，女，69歲。雙足血皰半年，發(fā)展至雙下肢、雙手部1個(gè)月。半年前感冒后足部起黃豆粒大血皰，疼痛。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“病毒感染”，給予“環(huán)丙沙星”、“復(fù)方黃柏液”等治療，無明顯效果。1個(gè)月前雙下肢起紅斑、水皰，雙手起綠豆粒大結(jié)節(jié)，外院以“天皰瘡”治療，無效。為求進(jìn)一步診治，來我院就診。患者自發(fā)病以來，否認(rèn)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛。既往有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎20年，無高血壓、糖尿病史。無類似家族史。體格檢查:系統(tǒng)查體未見異常。皮膚科檢查:雙足多發(fā)隆起性結(jié)節(jié)，部分表面破潰結(jié)痂；雙下肢散布暗紅色斑片、斑塊、水皰、結(jié)痂（圖1）；雙手關(guān)節(jié)畸形，手掌手背暗紅色浸潤(rùn)性斑塊、結(jié)節(jié)，多發(fā)綠豆粒大丘疹；口腔無潰瘍及水皰。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.13×109/L，Hb 90 g/L；肝腎功能未見異常。組織病理示（左下肢皮損）:表皮下水皰，真皮淺深層較多嗜中性粒細(xì)胞及核塵，血管壁纖維蛋白樣變（圖2）。直接免疫熒光檢查（DIF）:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。間接免疫熒光檢查（IIF）:循環(huán)抗體1∶10陰性。診斷:持久性隆起性紅斑。治療:雷公藤多苷片20 mg，3次/日，口服，潑尼松15 mg/日，復(fù)方氟米松軟膏外用，2次/日。1個(gè)月后復(fù)診，皮損較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，均未見明顯異常。潑尼松每2周減量5 mg，最后以5 mg/d量維持治療2個(gè)月，其余治療不變。隨訪1年，紅斑丘疹已全部消退，質(zhì)硬結(jié)節(jié)變平，無新發(fā)皮疹。

患者2，女，56歲。因雙膝關(guān)節(jié)紅斑7個(gè)月，泛發(fā)全身1個(gè)月，偶癢就診?；颊哂?個(gè)月前雙膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅色斑丘疹，伴癢，搔抓后破潰結(jié)痂。1個(gè)月內(nèi)逐漸發(fā)展至雙下肢、雙手背、臀以及足部。外用藥物（不詳）可緩解，停藥后反復(fù)發(fā)作。否認(rèn)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛?；颊哂刑悄虿∈?年，眼結(jié)膜潰瘍3個(gè)月，近期已行手術(shù)治療，術(shù)中診斷為眼角膜穿孔。無類似家族史。體格檢查:系統(tǒng)查體未見異常。皮膚科查體:雙手背部散在分布暗紅色浸潤(rùn)性斑塊，中央有破潰結(jié)痂；雙下肢對(duì)稱分布不規(guī)則形暗紅色斑塊，其間散在分布圓形或橢圓形鮮紅色斑片、斑塊（圖3）；雙足跟部及雙臀部斑塊質(zhì)地較硬。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)未見異常。肝腎功能示:ALT 87 U/L，AST 52U/L，GLU 22.59 mmol/L（餐后），UREA 9.7 mmol/L。組織病理示（左下肢皮損）:表皮內(nèi)、表皮下水皰，真皮淺層水腫，中上層散在較多嗜中性粒細(xì)胞，少許嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別血管纖維蛋白樣變（圖4）。DIF:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。診斷:

2　討論

EED是一種以好發(fā)于伸側(cè)的紫紅色到棕紅色丘疹、斑塊和結(jié)節(jié)為特點(diǎn)的少見慢性皮膚病。本病病因不清，目前認(rèn)為本病與免疫復(fù)合物沉積在血管管壁，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的趨化和血管的損傷有關(guān)。臨床表現(xiàn)為持久性的紅色或褐色的堅(jiān)實(shí)或柔軟的丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)。皮損多對(duì)稱分布于四肢伸側(cè)，尤其是肘膝關(guān)節(jié)伸側(cè)和手指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及足背。通常無癥狀，有時(shí)伴有疼痛或燒灼感。組織學(xué)表現(xiàn)早期為白細(xì)胞碎裂性血管炎，陳舊皮損真皮則被纖維組織代替。

2.1臨床表現(xiàn) 連同本病例在內(nèi)，1977年至2015年國(guó)內(nèi)外共報(bào)道EED 139例，男74例，女65例，男女發(fā)病率1.14∶1，發(fā)病年齡在5～83歲，平均發(fā)病年齡52.9歲，80.4%見于40歲以上的成年人，病程15天到20年不等。本病的典型皮損為好發(fā)于手、膝伸側(cè)，對(duì)稱分布的紫色、紅棕色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)。發(fā)生于手掌、足底、軀干、面部、耳后及生殖器部位等不典型部位的EED較為少見［1］。國(guó)內(nèi)外報(bào)道多發(fā)性皮損多見，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)示發(fā)生在肘部、膝部及手足伸側(cè)等經(jīng)典部位32例，臀部12例，手足掌跖部位8例，耳廓6例，軀干部位4例，面部2例。臨床表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊34例，部分皮損可出現(xiàn)破潰及結(jié)痂，其中并發(fā)巨大潰瘍1例［2］；表現(xiàn)為腫瘤狀1例；出現(xiàn)水皰、血皰或膿皰者11例。EED與多種疾病相關(guān)，包括感染、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等。國(guó)內(nèi)報(bào)道多合并糖尿病、眼累及、關(guān)節(jié)炎等，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道合并副蛋白血癥、HIV、眼累及、細(xì)菌感染、關(guān)節(jié)病、惡性腫瘤等多見。本文將國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的EED合并疾病以及治療情況進(jìn)行了總結(jié)（表1）。

表1　國(guó)內(nèi)外報(bào)道的持久性隆起性紅斑合并系統(tǒng)疾病以及治療隨訪情況

2.2組織病理學(xué)表現(xiàn) EED組織病理改變與病程相關(guān)，結(jié)節(jié)及斑塊性皮損病程長(zhǎng)，病變常累及真皮全層，以淋巴組織細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，常出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和真皮纖維化，可見到少量嗜酸粒細(xì)胞；而紅斑及病程較短的丘疹主要累及真皮淺中層，血管壁及真皮內(nèi)出現(xiàn)纖維素樣壞死更明顯，病變中央以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和核塵為主要特點(diǎn)，血管周圍以淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)為主，易出現(xiàn)溢血現(xiàn)象。水皰性皮損表現(xiàn)為表皮下水皰，內(nèi)含較多中性粒細(xì)胞及核塵。核塵在所有病變中均有出現(xiàn)，分布于血管周圍及膠原纖維間。

2.3鑒別診斷 由于EED原發(fā)性皮損多種多樣，需要與以下疾病相鑒別:①Sweet綜合征多見于中年以上女性，也可發(fā)生于嬰兒甚至新生兒，臨床上85%～90%伴有高熱和不適、中性粒細(xì)胞增高和血沉加快，皮膚表現(xiàn)包括迅速發(fā)展的境界清楚的紅色至紫色疼痛性結(jié)節(jié)斑塊，皮損好發(fā)于面頸、軀干上部和四肢，不對(duì)稱分布，病程短，而EED一般不伴有發(fā)熱，皮損好發(fā)于四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)，病程可持續(xù)5～10年，甚至更長(zhǎng)；②變應(yīng)性皮膚血管炎的臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、紫癜、潰瘍，皮疹多形性，以紫癜性斑丘疹為特征性皮疹，可有疼痛，結(jié)合臨床及病理可做出正確診斷；③面部肉芽腫（Granuloma faciale，GF）好發(fā)于面部，少數(shù)情況下可累及其他部位，如軀干、四肢或頭皮，但幾乎全部伴有面部損害，偶能自行消退，通常不伴有系統(tǒng)疾病，經(jīng)典的面部肉芽腫具有白細(xì)胞碎裂性血管炎表現(xiàn)，表皮通常不受累，真皮內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，而EED主要發(fā)生于四肢及手足伸側(cè)，原發(fā)性皮損多種多樣，常出現(xiàn)疼痛感。常常合并潛在疾病，組織病理除了具有白細(xì)胞碎裂性血管炎，還有表皮的增生或壞死，血管炎的表現(xiàn)更為明顯，中性粒細(xì)胞多于嗜酸粒細(xì)胞，可見明顯的飽含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，而面部肉芽腫無。值得注意的是，EED出現(xiàn)紅斑和水皰皮損時(shí)還需要與濕疹、皰疹樣皮炎、類天皰瘡等疾病鑒別。組織病理及直接免疫熒光檢查可將EED和濕疹、類天皰瘡鑒別，而EED的水皰性皮損與皰疹樣皮炎鑒別較困難，Aftab MN和Chandrasekaran SS分別報(bào)道了在皰疹樣皮炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)了EED皮損的病例［3，4］。

2.4治療 氨苯砜較常用于EED的治療，尤其是合并HIV感染的EED，通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化及其功能起作用，但有結(jié)節(jié)樣皮損時(shí)，由于組織纖維化的形成，應(yīng)用氨苯砜效果不佳［5］。Takahashi等［6］報(bào)道過氨苯砜聯(lián)合環(huán)孢素成功治愈發(fā)生在足底、手指、軀干部位的EED的病例。然而，Kim等［7］報(bào)道應(yīng)用氨苯砜治療8歲EED患者1例，停藥3周后發(fā)生氨苯砜綜合癥，表現(xiàn)為高熱，嘔吐，腹瀉，肉眼血尿以及急性上呼吸道癥狀，同時(shí)出現(xiàn)皮損加重，提示應(yīng)用氨苯砜治療EED時(shí)應(yīng)警惕氨苯砜綜合征的發(fā)生。沙利度胺用于EED的治療療效尚有爭(zhēng)議，Manni等［8］將沙利度胺用于EED的治療有效，然而倪春雅等［9］應(yīng)用沙利度胺100 mg/d治療EED，2周后未見明顯效果；孫焱等［10］應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以及雷公藤，皮疹無好轉(zhuǎn)，不斷有新發(fā)紅斑、血皰，后改DDS為100 mg/d，4個(gè)月后皮疹全部消退，留有色沉。激素局部注射和外科手術(shù)治療僅限于局限性皮損，目前報(bào)道5例局部皮損內(nèi)注射激素治療EED，2例病人暫時(shí)治愈，1例治療后4個(gè)月皮損變平，兩例治療失?。?］。國(guó)內(nèi)報(bào)道1例手術(shù)切除兩處局限皮損，3個(gè)月時(shí)隨訪皮疹未復(fù)發(fā)［11］。此外煙酰胺和四環(huán)素亦可用于本病的治療，且不良反應(yīng)較少。本文報(bào)道的病例1采用雷公藤多苷片聯(lián)合潑尼松治療，效果滿意。病例2在控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)用潑尼松以及外用復(fù)方醋酸曲安奈德乳膏，效果亦滿意。

［1］Ben-Zvi GT，Bardsley V，Burrows NP.An atypical distribution of erythema elevatum diutinum［J］.Clin Exp Dermatol，2014，39（2）:269-270.

［2］宗文凱，馮素英，趙亮，等.持久性隆起性紅斑并發(fā)潰瘍1例［J］.臨床皮膚科雜志，2011，40（11）:692-693.

［3］Aftab MN，Dee A，Helm TN.Erythema elevatum diutinum arising in the setting of dermatitis herpetiformis［J］.Cutis，2006，78:129-132.

［4］Chandrasekaran SS，Rai R，Vedachalam S，et al.Erythema elevatum diutinum in association with dermatitis herpetiformis［J］.Indian Dermatol Online J，2014，5（1）:48-50.

［5］Momen SE，Jorizzo J，Al-Niaimi F.Erythema elevatum diutinum:a review of presentation and treatment［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28（12）:1594-1602.

［6］Takahashi H，F(xiàn)ukami Y，Honma M，et al.Successful combination therapy with dapsone and cyclosporine for erythema elevatum diutinum with unusual appearance［J］.J Dermatol，2012，39（5）:486-487.

［7］Kim GW，Park HJ，Kim HS，et al.Dapsone Hypersensitivity Syndrome That Occurred during Treatment of Pediatric Patient with Erythema Elevatum Diutinum［J］.Ann Dermatol. 2011，23（Suppl 3）:S290-295.

［8］Manni E，Cervadoro E，Papineschi F.Case of erythema elevatum diutinum associated with IgA paraproteinemia successfully controlled with thalidomide and plasma exchange［J］.T-her Apher Dial，2015，19（2）:195-196.

［9］倪春雅，陳喜雪，劉玲玲，等.泛發(fā)型持久性隆起性紅斑［J］.臨床皮膚科雜志，2010，39（11）:711-712.

［10］孫焱，王一玲，沈宏，等.持久性隆起性紅斑一例［J］.中華皮膚科雜志，2009，42（1）:63.

［11］渠濤，何春霞，喬菊，等.持久性隆起性紅斑9例病理分析［J］.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2015，31（9）:555-557.

（收稿:2015-12-05 修回:2016-01-19）

Erythema elevatum diutinum:two cases rePort

XIAO Hailu1，2，SHI Zhongxiang2，ZHOU Guizhi2，LIU Dan2，TIAN Hongqing2.

1.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China；2.Shandong Provincial Institute of Dermatology and Venereology，Jinan 250022，China Corresponding author:TIAN Hongqing，E-mail:tianhq2006@126.com

One 69-year-old female patient presented with 6-month history of hemorrhagic bullae on feet. Another patient was a 56-year-old female and presented with 7-month history of erythema on both knees and spread all over the body for 1 month.Biopsy of lesion showed a subepidermal bulla，infiltration of neutrophils in dermis and fibrosis of vessel walls.Direct immunofluorescence（DIF）of IgG，C3，IgM and IgA was negative in epidermal cells and basement membrane.The diagnosis of erythema elevatum diutinum was made.The treatment with prednisone was effective.

erythema elevatum diutinum

1濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250000
2山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

田洪青，E-mail:tianhq2006@126.com

1.持久性隆起性紅斑；2.2型糖尿??；3.眼角膜穿孔。治療:控制糖尿??；復(fù)方醋酸曲安奈德乳膏外用。患者一個(gè)月后復(fù)診，于外院應(yīng)用“潑尼松40 mg，1次/日”。目前減量至25 mg/d。應(yīng)用“胰島素”控制血糖，血糖控制佳，皮損較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，均未見明顯異常，血糖為4.17 mmol/L（餐前2 h）。隨訪一年半，紅斑丘疹消退，部分留有色素沉著，質(zhì)硬結(jié)節(jié)斑塊仍未消退，無新發(fā)皮疹。

圖11a:治療前雙下肢皮損；1b:治療后雙下肢皮損

圖2表皮下水皰，真皮內(nèi)可見彌漫的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁纖維蛋白樣變（HE，×200）

圖33a:治療前雙下肢皮損；3b:治療后雙下肢皮損

圖4表皮下水皰，真皮內(nèi)可見彌漫的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁纖維蛋白樣變（HE，×200）