夏　楊　于長平　王淑芬　盧憲梅　張艷芳　孫勇虎　劉　紅　張福仁

疣狀瓶霉所致著色芽生菌病一例

夏楊1，2于長平1王淑芬1盧憲梅1張艷芳1孫勇虎1劉紅1張福仁1

患者，男，60歲。右手腕紅斑結(jié)痂，緩慢擴(kuò)展16年。皮膚科檢查：右手腕4 cm×6 cm環(huán)形暗紅斑，皮疹邊界清晰，覆有滲出性痂。真菌鏡檢見棕黃色圓形厚壁孢子。25℃沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)形成黑綠色絨毛狀菌落，鏡下見具領(lǐng)狀結(jié)構(gòu)的瓶形產(chǎn)孢細(xì)胞和花朵樣排列的小分生孢子。PAS染色見厚壁孢子。診斷：疣狀瓶霉引起的皮膚著色芽生菌病。治療：給予伊曲康唑膠囊口服及鹽酸特比萘芬乳膏外用，同時(shí)45～50℃熱敷后治愈。

著色芽生菌??； 疣狀瓶霉

著色芽生菌病是由暗色絲孢科的一組真菌引起的皮膚及皮下組織感染，病程緩慢，初起可局限于一側(cè)肢體的某一部位，逐漸擴(kuò)展，可累及整個(gè)肢體，亦可經(jīng)淋巴和血行廣泛播散。本病多因外傷后孢子植入皮膚內(nèi)引起，病原菌為裴氏著色霉、緊密著色霉、疣狀瓶霉、卡氏枝孢霉。

1　臨床資料

患者，男，60歲，農(nóng)民，山東泰安人。右手腕紅斑、結(jié)痂，漸擴(kuò)展16年?；颊?6年前無明顯誘因于右手腕出現(xiàn)黃豆大紅色斑丘疹，偶癢，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按濕疹、膿皰瘡治療（具體藥物不詳），效果不佳，皮疹漸向四周擴(kuò)展，伴滲出，覆痂，遂來我院皮膚科就診。患者否認(rèn)外傷史，無其他重大疾病，家族史無特殊。

體檢：生命體征正常，各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：右手腕見4 cm×6 cm環(huán)形暗紅斑，邊界清晰，其上見多處直徑約0.5 cm的破潰，覆有滲出性痂，痂上散在針帽大黑褐色瘀點(diǎn)，痂下見膿液滲出（圖1）。

真菌學(xué)檢查：取多處痂屑、滲出物進(jìn)行KOH涂片鏡檢，見大量單個(gè)或成簇的棕色圓形厚壁多分隔的硬殼小體（圖2）。取右手腕痂及膿液接種于沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上，置25℃培養(yǎng)。2周后見致病菌落形成，呈圓形的暗色絨毛狀，表面隆起伴褶皺，邊緣黑色呈環(huán)狀，背面黑色（圖3）。鏡下見瓶梗，呈燒瓶或橢圓外形，分生孢子壁薄形橢圓，瓶口孢子成團(tuán)聚集猶如花朵（圖4），形態(tài)學(xué)符合疣狀瓶霉。

組織病理學(xué)檢查：表皮增厚，浸潤細(xì)胞以上皮樣細(xì)胞為主，真皮中見少量多核巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，巨細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞外的膿腫中可見單個(gè)或成堆棕色圓形厚壁孢子（圖5、6）。

診斷：根據(jù)患者的皮損特點(diǎn)、真菌學(xué)及組織病理檢查結(jié)果，診斷為皮膚疣狀瓶霉感染。

圖1　右手腕見4 cm×6 cm環(huán)形暗紅斑，皮疹邊界清晰，多處見直徑0.5 cm的破潰，覆有滲出性痂皮，痂上散在針帽大黑褐色瘀點(diǎn)

圖2　組織液直接鏡檢：見大量散在或群集的棕黃色圓形厚壁孢子

圖3　取右手腕痂皮及膿液接種于沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基2周后形成的致病菌落，呈圓形的暗色絨毛狀，表面隆起伴褶皺，邊緣黑色呈環(huán)狀，背面黑色

圖4　鏡下見瓶梗，呈燒瓶或橢圓外形，分生孢子壁薄形橢圓，瓶口孢子成團(tuán)聚集猶如花朵（棉藍(lán)染色，×400）

圖5　表皮增厚，浸潤細(xì)胞以上皮樣細(xì)胞為主，真皮中見少量多核巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（HE，×40）

圖6　可見單個(gè)或成堆棕色圓形厚壁孢子（PAS，×200）

治療：伊曲康唑膠囊200 mg，日2次，與餐同服，連續(xù)服用7日，減至每日1次。鹽酸特比萘芬乳膏外用，每日兩次。45℃～50℃熱敷半小時(shí)每日兩次。治療6周后患者結(jié)痂和斑塊縮小，療效較好，服藥期間肝功能無異常。好轉(zhuǎn)后患者自行停藥5個(gè)月，僅予熱敷治療，病情加重，皮損范圍再次擴(kuò)大，恢復(fù)口服伊曲康唑膠囊和外用鹽酸特比萘芬乳膏，維持原量，3個(gè)月后電話隨訪患者描述皮損縮小至核桃大，服藥期間肝功能無異常。目前仍在繼續(xù)治療及隨訪中。

2　討論

著色芽生菌病是由暗色真菌引起的皮膚及皮下組織的慢性肉芽腫性疾病。Rudolph于1914年首先報(bào)告了發(fā)生在巴西的病例，1915年Medlar和Lane描述了北美首例病例及其致病菌疣狀瓶霉［1］，著色芽生菌病的突出特征是組織中形成暗色、厚壁、分隔的細(xì)胞，稱為硬殼小體。本病的病程較長，多于80%的患者從事農(nóng)業(yè)勞動(dòng)，致病真菌常通過皮膚的微小外傷侵入，如接觸自然界的土壤、朽木、腐敗植物等，很少由于被昆蟲或水蛭叮咬所致，故損害好發(fā)于四肢遠(yuǎn)端的暴露部位［2，3］。本例患者否認(rèn)外傷史，但考慮其職業(yè)為農(nóng)民且病程較長，不排除外傷植入。著色芽生菌病的患者主要為30～60歲的男性，婦女或小于15歲的兒童罕見，可能與從事較多的農(nóng)活有關(guān)，大多患者僅有瘙癢［4］。盡管暗色絲孢霉菌病和著色芽生菌病都可由疣狀瓶霉菌引起，但患暗色絲孢霉病的多數(shù)患者有潛在的免疫缺陷，而著色芽生菌病患者多身體健康［5，6］。疣狀瓶霉菌所致的皮膚著色芽生菌病的標(biāo)本直接涂片可見大量散在或群集的棕色黃色圓形厚壁孢子，該菌特征性的鏡下結(jié)構(gòu)為瓶型分生孢子梗和花瓶型分生孢子梗生于菌絲的側(cè)面或頂端，瓶頸部深棕色非常明顯，瓶口呈明顯喇叭狀，分生堆集于瓶口呈花朵［7］。本例患者的標(biāo)本直接涂片及真菌培養(yǎng)后的鏡下結(jié)構(gòu)均符合以上特點(diǎn)，即可確診。

查閱近30年國內(nèi)外158篇文獻(xiàn)報(bào)道的225例著色芽生菌病患者中，90%以上的患者為男性，90%患者無系統(tǒng)性疾病。絕大多數(shù)患者無誘因起病，少數(shù)患者因小創(chuàng)傷，僅2例患者因昆蟲叮咬，其中的11例患者發(fā)展成鱗癌。225例患者中35%因感染裴氏著色真菌而起病，這些患者大多來自中國的南方，以及日本、印度和巴西。20%的患者因感染卡氏枝孢霉菌而起病，多數(shù)來自中國的北方。在我國，1985年吳紹熙等首報(bào)疣狀瓶霉所致的皮膚著色真菌病3例，其后至2004年，山東、北京、廣東各報(bào)告1例。自2005年至今，國內(nèi)外共報(bào)道5例患者因疣狀瓶霉菌感染（表1）。

由此可見，疣狀瓶霉菌引起的著色芽生菌病較為少見。225例患者的治療均應(yīng)用伊曲康唑，大多數(shù)聯(lián)合應(yīng)用特比萘芬，部分患者給予熱敷的輔助療法。凡經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范治療的患者都得到了較好的療效。本例患者因疣狀瓶霉菌感染引起著色芽生菌病，其治療伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬乳膏外用，并給予熱敷，效果明顯。實(shí)驗(yàn)室研究證明，伊曲康唑與特比萘芬在抵抗暗色霉菌時(shí)可相互增強(qiáng)抗菌活性，局部熱療能夠促進(jìn)血管擴(kuò)張及抗菌藥物在組織中的擴(kuò)散，對輔助治療著色芽生菌病有非常大的價(jià)值［8］。1963年Remetro和Borrelli最早提出局部高熱療法治療著色真菌?。?］。

表1　近年文獻(xiàn)報(bào)道

此外，伊曲康唑的沖擊療法（每月1周，200 mg口服每日2次）被證實(shí)與每日服用伊曲康唑有同樣的療效［10］。文獻(xiàn)中提到聯(lián)合用抗菌藥物或藥物療法與物理療法聯(lián)合使用比單一用藥對本病的治療更有效，臨床上證實(shí)5-氟胞嘧啶和兩性霉素B或者伊曲康唑的聯(lián)合使用對治療該病有較好的療效［11，12］。大部分文獻(xiàn)中報(bào)道伊曲康唑?qū)χ委熤可”容^有效［13-16］，但也有報(bào)道效果不佳的病例，可能與血清中伊曲康唑藥物濃度水平不足有關(guān)［11］。對于大多數(shù)嚴(yán)重的真菌病兩性霉素B仍然是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法［17］，兩性霉素B含脂復(fù)合制劑的療效并不優(yōu)于兩性霉素B去氧膽酸鹽，但是靜脈注射兩性霉素B去氧膽酸鹽可能會引起腎毒性、鈉鉀缺失等不良反應(yīng)［11］，因此兩性霉素B含脂復(fù)合制劑可以適用于不能耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽引起的腎毒性或出現(xiàn)與靜脈用藥相關(guān)的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，或兩性霉素B去氧膽酸鹽治療無效的患者。著色芽生菌病最常見的并發(fā)癥是細(xì)菌繼發(fā)性感染，也可并發(fā)惡性腫瘤［18］。對于本病的抗真菌藥至少用6～12個(gè)月，且常與物理療法聯(lián)合治療，如外科手術(shù)、冷凍療法和熱療法等，目前本病的治愈率在15%～80%［19］。療效與發(fā)病誘因、臨床特點(diǎn)及病變的嚴(yán)重程度有關(guān)［20］。一般較小或比較局限的病灶可以通過手術(shù)或冷凍聯(lián)合伊曲康唑治療［4］。Juliana Pereira Lyon報(bào)道，光動(dòng)力抗真菌治療對治療著色芽生菌病有一定療效，它能夠減輕患者的疼痛、控制病灶的擴(kuò)大及瘢痕的形成［20］。

有報(bào)道碘化鉀對本病的療效不明顯，口服維生素D 4～6個(gè)月可顯著改善病情［4］。泊沙康唑適用于嚴(yán)重的真菌病且抗菌譜較廣，其與特比萘芬及5-氟胞嘧啶的聯(lián)合使用可能會成為治療難治著色芽生菌病的最有潛力的選擇［22］。有文獻(xiàn)報(bào)道采用伊曲康唑聯(lián)合全厚皮片移植術(shù)成功治愈1例著色芽生菌病［23］。此外，在治療著色芽生菌病的過程中，新潰瘍的出現(xiàn)會有潛在的癌變危險(xiǎn)，一定要及時(shí)進(jìn)行組織病理學(xué)的檢查［24］。

著色芽生菌病治療效果取決于致病菌種、皮損范圍和種類（是否伴有纖維化和水腫）以及治療方法。臨床治愈定義為皮損完全緩解，但往往留下硬化性瘢痕；真菌學(xué)治愈定義為鏡檢和培養(yǎng)為陰性［25］。臨床上通過詳細(xì)病史、組織病理及真菌培養(yǎng)可與疣狀皮膚結(jié)核、梅毒及芽生菌病相鑒別。由于本病治療療程長、治愈率低且易復(fù)發(fā)，致使患者依從性較差，常不能接受系統(tǒng)規(guī)范的治療而致病程遷延，病情加重，故臨床上在治療的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對本病的宣教，增加患者對本病的了解，以期提高治療效果。

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（收稿：2015-06-14 修回：2015-08-13）

Chromoblastomycosis caused by Phialophora verrucosa：a case report

XIA Yang，YU Changping，WANG Shufen，LU Xianmei，ZHANG Yanfang，SUN Yonghu，LIU Hong，ZHANG Furen.
1.Shandong Provincial Institute of Dermatology and Venereology，Jinan 250022，China；2.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China Corresponding author：ZHANG Furen，E-mail：zhangfuren@hotmail.com

A 60-years-old male patient presented with a 16-year history of progressively enlarging erythema and crusting on the right wrist.Physical examination revealed an annular erythema with clear boundary，exudative scab.The lesion was 4 cm×6 cm in size.Many light brown akinetes were seen under microscopy. Olivaceous-black woolly bacterial colonies grew at 25℃ on Sabouraud's dextrose agar medium.Flask-shaped conidiogenous cells with collar structure and ellipsoidal conidia arranged in flower-like shape were seen under microscopically after cultured.PAS staining showed numerous akinetes.The diagnosis of chromoblastomycosis caused by Phialophora verrucosa was made.The patient was treated with oral itraconazole capsules，topical terbinafine hydrochloride cream and 45℃～50℃ hot compress.The lesion healed gradually.

chromoblastomycosis；Phialophora verrucosa

1山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

2濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062

張福仁，E-mail：zhangfuren@hotmail.com