符榕

(天津兒童醫(yī)院，天津300000)

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·基礎(chǔ)研究·

地塞米松對(duì)抗大鼠急性肺損傷的作用及其機(jī)制

符榕

(天津兒童醫(yī)院，天津300000)

目的觀察地塞米松(Dex)對(duì)脂多糖(LPS)、抗鹽酸(HCl)、LPS+HCl所致大鼠急性肺損傷的作用，并探討其機(jī)制。方法將64只雄性SD大鼠隨機(jī)分為NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組、NS+Dex組、LPS+Dex組、HCl+Dex組、LPS+HCl+Dex組，每組8只。NS組大鼠尾靜脈注射生理鹽水0.6 mL。LPS組尾靜脈注射LPS 8 mg/kg。HCl組氣管內(nèi)緩慢滴注 pH為1.8的鹽酸2 mL/kg。LPS+HCl組先尾靜脈注射LPS 4 mg/kg，4 h后氣管內(nèi)緩慢滴注pH為1.8的鹽酸0.5 mL/kg。NS+Dex組、LPS+Dex組、HCl+Dex組、LPS+HCl+Dex組先分別按照NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組方法給藥，然后腹腔注射Dex 2 mg/kg。4 h后處死大鼠。取血采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-4。取支氣管肺泡灌洗液(BALF)離心，計(jì)數(shù)細(xì)胞沉淀中白細(xì)胞總數(shù)，取上清液用考馬斯亮蘭法檢測蛋白總量，用ELISA法檢測TNF-α、IL-4水平。取肺組織行病理學(xué)觀察，并計(jì)算肺濕/干重比(W/D)，用RT-PCR檢測肺組織中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)mRNA。結(jié)果與NS組相比，LPS組、HCl組、LPS+HCl組大鼠肺組織病理改變較重，肺W/D、BALF中白細(xì)胞總數(shù)及總蛋白含量升高，血清和BALF中TNF-α、IL-4升高，肺組織NE mRNA表達(dá)升高(P均<0.05)。上述指標(biāo)LPS+Dex組低于LPS組，LPS+HCl+Dex組低于LPS+HCl組(P均<0.05)，HCl+Dex組和HCl組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論Dex可對(duì)抗LPS、HCl、LPS+HCl所致大鼠急性肺損傷，其機(jī)制與降低NE有關(guān)。與LPS、LPS+HCl所致急性肺損傷相比，Dex對(duì)HCl所致大鼠急性肺損傷干預(yù)效果較差。

糖皮質(zhì)激素；地塞米松；急性肺損傷；細(xì)胞因子；中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；鹽酸；脂多糖

急性肺損傷可進(jìn)行性加重發(fā)展為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),危及患者生命，病死率高。其特征性表現(xiàn)是肺微血管通透性增加，彌漫性肺泡浸潤，肺水腫以及嚴(yán)重低氧血癥[1，2]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)對(duì)急慢性炎性疾病的組織和器官損傷有重要作用，已成為許多炎性疾病的治療靶點(diǎn)。NE由活化的中性粒細(xì)胞分泌，在急性肺損傷的病理生理過程中發(fā)揮重要，肺組織NE表達(dá)與患者預(yù)后存在一定相關(guān)性[3]。糖皮質(zhì)激素對(duì)不同誘因急性肺損傷的療效差異很大，機(jī)制尚未闡明。2015年1～3月，我們分別用脂多糖(LPS)、鹽酸(HCl)和LPS+HCl建立大鼠急性肺損傷模型，并用地塞米松(Dex)處理，觀察Dex對(duì)不同原因?qū)е碌拇笫蠹毙苑螕p傷的對(duì)抗作用，并探討其機(jī)制。

1　材料與方法

1.1材料健康雄性SD大鼠64只，體質(zhì)量250～300 g，購自河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心。大腸桿菌LPS購自Sigma公司，地塞米松磷酸鈉注射液購自石家莊制藥廠，考馬斯亮藍(lán)蛋白測定試劑盒購自南京建成生物公司，TNF-α、IL-4 ELISA檢測試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司(進(jìn)口分裝)，RT-PCR試劑盒購自Promega公司。β-actin引物序列上游5′-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3′，下游5′-ACCCTCATAGATGGGCACAG-3′，擴(kuò)增片段長度115 bp；NE 引物序列上游5′-TCTCCACCGACCATCCAAC-3′，下游5′-GTCATGTCAGCAGCCCACTG-3′，擴(kuò)增片段長度185 bp。

1.2動(dòng)物分組及處理將64只雄性SD大鼠隨機(jī)分為NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組、NS+Dex組、LPS+Dex組、HCl+Dex組、LPS+HCl+Dex組，每組8只。正常對(duì)照組大鼠尾靜脈注射生理鹽水0.6 mL。LPS組尾靜脈注射LPS 8 mg/kg。HCl組氣管內(nèi)緩慢滴注 pH為1.8的鹽酸2 mL/kg。LPS+HCl組先尾靜脈注射LPS 4 mg/kg，4 h后氣管內(nèi)緩慢滴注pH為1.8的鹽酸0.5 mL/kg。NS+Dex組、LPS+Dex組、HCl+Dex組、LPS+HCl+Dex組先分別按照NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組方法給藥，然后腹腔注射Dex 2 mg/kg。4 h后處死大鼠。

1.3觀測指標(biāo)及方法

1.3.1肺組織形態(tài)學(xué)變化用4%甲醛固定右肺下葉24 h，行HE染色，普通光鏡下觀察肺組織病理改變。

1.3.2支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白總量測定鉗夾左肺肺門，行氣管插管，用4 ℃無菌生理鹽水3 mL行左肺灌洗，反復(fù)3次，回收后用兩層紗布過濾BALF，1 200 r/min、4 ℃離心10 min。取上清液用考馬斯亮蘭法檢測蛋白總量。蛋白含量(g/L)=[(測定管吸光度-空白管吸光度)/(標(biāo)準(zhǔn)管吸光度-空白管吸光度)]×標(biāo)準(zhǔn)管濃度(g/L)。取細(xì)胞沉淀用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板在光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)白細(xì)胞總數(shù)。

1.3.3肺組織濕/干比(W/D)測定先稱量切下的右肺后葉和副葉濕重，然后將其置于烤箱80 ℃烘烤48 h，取出稱量干重，計(jì)算W/D。

1.3.4血清、BALF中TNF-α、IL-4水平檢測心臟穿刺取液，3 000 r/min、4 ℃下離心10 min，吸取上清，用ELISA法檢測TNF-α、IL-4水平，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。同法檢測BALF上清液中TNF-α、IL-4水平。

1.3.5肺組織NE mRNA檢測取右肺前葉肺組織100 mg，TRIzol試劑抽提組織總RNA，取2 g總RNA，采用RT-PCR試劑盒合成cDNA，PCR 擴(kuò)增反應(yīng)條件為: 94 ℃預(yù)變性2 min，其后94 ℃變性1 min，56 ℃退火1 min，72 ℃延伸2 min，共25個(gè)循環(huán)，最后72 ℃延伸5 min。在2%瓊脂糖凝膠中電泳，采用凝膠成像分析系統(tǒng)獲取圖像，測定電泳帶吸光度值，以β-actin作為內(nèi)參照，計(jì)算NE mRNA相對(duì)表達(dá)量。

2　結(jié)果

2.1各組肺組織形態(tài)學(xué)比較肉眼觀NS組肺組織呈粉紅色，無水腫、滲液、淤點(diǎn)淤斑。LPS組肺組織為暗紅色，存在典型的出血及水腫。HCl組肺組織體積增大，出血和水腫也很明顯，切面呈紅色實(shí)變，有粉紅色泡沫樣液體流出。LPS+HCl組肺組織出血水腫更為明顯，部分肺組織實(shí)變。NS+Dex組、LPS+Dex組、HCl+Dex組、LPS+HCl+Dex組病理改變與NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組相比均有不同程度的減輕。光鏡下觀察NS組肺泡結(jié)構(gòu)清晰，具有正常的肺泡隔。LPS組、HCl組和LPS+HCl組均有不同程度的肺組織破壞、毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血、肺泡隔增厚、大規(guī)模白細(xì)胞浸潤、肺泡和間質(zhì)水腫和出血、局灶性肺不張等。LPS組主要表現(xiàn)肺泡隔增厚和白細(xì)胞浸潤；HCl組主要是氣管上皮細(xì)胞脫落和肺泡水腫滲出；LPS+HCl組介于兩組之間。NS+Dex組、LPS+Dex組、LPS+HCl+Dex組病理改變與NS組、LPS組、LPS+HCl組相比均有不同程度的減輕，HCl+Dex組和HCl組差異不明顯。

2.2各組肺組織W/D比較各組肺組織W/D見表1。由表1可見，與NS組比較，LPS組、HCl組、LPS+HCl組肺組織W/D均升高(P均<0.05)。NS+Dex組肺組織W/D低于NS組，LPS+Dex組肺組織W/D低于LPS組，LPS+HCl+Dex組肺組織W/D低于LPS+HCl組(P均<0.05)，HCl+Dex組和HCl組肺組織W/D差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3各組BALF中白細(xì)胞總數(shù)、總蛋白含量比較各組BALF中白細(xì)胞總數(shù)、總蛋白含量見表1。由表1可見，與NS組比較，LPS組、HCl組、LPS+HCl組BALF中白細(xì)胞總數(shù)和總蛋白含量明顯升高(P均<0.05)，且HCl組和LPS+HCl組均高于LPS組(P均<0.05)。上述指標(biāo)NS+Dex組低于NS組，LPS+Dex組低于LPS組，LPS+HCl+Dex組低于LPS+HCl組(P均<0.05)，HCl+Dex組和HCl組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NS+Dex組、LPS+Dex組、LPS+HCl+Dex組、HCl+Dex組上述指標(biāo)與NS組、LPS組、HCl組、LPS+HCl組相比均明顯降低(P均<0.05)。

表1　各組肺組織W/D和BALF中白細(xì)胞總數(shù)、總蛋白含量比較±s)

注：與NS組比較，*P<0.01；與NS+Dex組比較，△P<0.05；與LPS 組比較，▲P<0.05；與HCl組比較，▼P<0.05；與LPS+HCl組比較，#P<0.05；與LPS+Dex組比較，※P<0.05。

2.4各組血清和BALF中TNF-α、IL-4比較各組血清和BALF中TNF-α、IL-4見表2。由表2可見，與NS組比較，LPS組、HCl組、LPS+HCl組血清和BALF中TNF-α、IL-4升高(P均<0.05)；上述指標(biāo)NS+Dex組低于NS組，LPS+Dex組低于LPS組，LPS+HCl+Dex組低于LPS+HCl組(P均<0.05)，HCl+Dex組和HCl組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　各組血清和BALF中TNF-α、IL-4比較

注：與NS組比較，*P<0.01；與LPS組比較，▲P<0.05；與LPS+HCl組比較，#P<0.05；與NS+Dex組比較，△P<0.05；與HCl+Dex組比較，■P<0.05。

2.5各組肺組織NE mRNA比較各組肺組織NE mRNA見表3。與NS組比較，LPS組、HCl組、LPS+HCl組肺組織NE mRNA表達(dá)均升高(P均<0.05)；NS+Dex組肺組織NE mRNA低于NS組，LPS+Dex組肺組織NE mRNA低于LPS組，LPS+HCl+Dex組肺組織NE mRNA低于LPS+HCl組(P均<0.05)，HCl+Dex組和HCl組肺組織NE mRNA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3　各組肺組織NE mRNA比較

注：與NS組比較，*P<0.01；與NS+Dex組比較，△P<0.05；與LPS組比較，▲P<0.01；與LPS+HCl組比較，#P<0.05。

3　討論

急性肺損傷是臨床常見危重癥，也是多臟器功能障礙(MODS)或全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時(shí)最先出現(xiàn)的組織損傷。內(nèi)毒素、失血性休克、缺氧、外傷、燒傷、缺血再灌注及機(jī)械通氣等因素均可造成肺損傷，還可以放大肺損傷中的炎癥反應(yīng)過程，引起嚴(yán)重的肺功能障礙，因此急性肺損傷發(fā)病率和病死率較高[4]。肺是SIRS的主要靶器官，失控的炎癥反應(yīng)是急性肺損傷的本質(zhì)，其特征表現(xiàn)為活化的中性粒細(xì)胞的大量浸潤、毛細(xì)血管的通透性增加、彌漫性肺泡損傷、高水平活性氧和蛋白酶釋放，從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)水腫、纖維蛋白沉積、透明膜形成和Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的破壞。臨床表現(xiàn)上為頑固低氧血癥，PaO2/FiO2下降，胸片示雙側(cè)肺浸潤，肺順應(yīng)性下降[5]。臨床上，直接和間接的肺損傷均可導(dǎo)致ARDS，肺內(nèi)直接原因包括胃內(nèi)容物吸入、肺炎，肺外間接原因包括敗血癥、失血性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、輸血或胰腺炎[6]。研究表明，膿毒癥是急性肺損傷發(fā)展的最高危因素，胃內(nèi)容物誤吸僅次于膿毒血癥[7]。人類急性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展是非常復(fù)雜的，很少由單一因素引起。相比LPS或者HCl一次打擊模型，LPS+HCl二次打擊模型更能準(zhǔn)確地代表患者常見的病理狀態(tài)。本研究建立了LPS尾靜脈注射和HCl氣管滴入的一次打擊模型以及LPS+HCl二次打擊模型，來模擬膿毒癥和(或)誤吸導(dǎo)致的急性肺損傷甚至ARDS，探討細(xì)胞因子及NE在不同誘因急性肺損傷患者肺組織和血液中的表達(dá)及激素干預(yù)效果。

肺組織病理學(xué)檢查所見、肺組織W/D和BALF中總蛋白含量是反映肺損傷程度的經(jīng)典指標(biāo)。本研究LPS、HCl、LPS+HCl組光鏡下可見到相似的病理改變，如肺組織破壞。LPS組有大量炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)水腫、毛細(xì)血管淤血更明顯，肺泡隔增厚。HCl組以肺泡腔內(nèi)改變?yōu)橹鳎嘁姎夤苌掀っ撀?，肺泡腔大量水腫液滲出，可合并肺泡出血導(dǎo)致肺實(shí)變。而LPS+HCl組纖維蛋白滲出、炎細(xì)胞浸潤均可多見，但上皮脫落輕于HCl組。LPS、HCl、LPS+HCl組肺W/D和BALF中總蛋白含量均高于NS組，表明HCl吸入直接引起的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞損傷較嚴(yán)重，肺泡微血管通透性進(jìn)一步增加，富含蛋白質(zhì)的水腫液大量滲出，導(dǎo)致明顯的肺水腫。近年來研究表明，中性粒細(xì)胞是急性肺損傷炎癥反應(yīng)中重要的效應(yīng)細(xì)胞。中性粒細(xì)胞激活和招募在急性肺損傷的發(fā)生進(jìn)展中起著重要作用[8]。中性粒細(xì)胞是數(shù)量最多的人免疫細(xì)胞，在天然免疫防御中起重要作用，形成抵御微生物入侵的第一線。中性粒細(xì)胞被迅速激活，黏附到血管壁或者聚集到靶器官加重微循環(huán)障礙(通常肺是第一個(gè)目標(biāo))，可導(dǎo)致和加重急性肺損傷，是急性炎癥反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)?；罨闹行粤＜?xì)胞可釋放多種細(xì)胞毒性物質(zhì)，包括活性氧和蛋白酶，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[9，10]。抑制和消除局部的中性粒細(xì)胞可能會(huì)減弱急性肺損傷。本研究結(jié)果顯示，LPS、HCl、LPS+HCl組BALF中白細(xì)胞總數(shù)明顯高于對(duì)照組。

炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致急性肺損傷的重要機(jī)制[11～13]。促炎因子水平可以反映急性肺損傷或ARDS的嚴(yán)重程度。TNF-α是最重要的致炎細(xì)胞因子, 也是多種細(xì)胞因子的啟動(dòng)因子。肺局部炎癥可激活炎性細(xì)胞，活化或啟動(dòng)促炎細(xì)胞因子(如 IL-1β、IL-8)。TNF-α反過來可直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，造成肺水腫，同時(shí)能刺激中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重肺損傷[14，15]。本研究結(jié)果顯示，LPS、HCl、LPS+HCl組血清和BALF中TNF-α均較NS組升高。 IL-4是新發(fā)現(xiàn)的抗炎因子，可抑制TNF-α的生成，在炎癥反應(yīng)中主要起抗感染和免疫抑制作用[16]。促炎因子和抑炎因子失衡是急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的重要原因。在急性肺損傷中炎性因子和抑炎因子含量均增加，但抑炎因子含量相對(duì)較低，且時(shí)間滯后[17]。

NE是儲(chǔ)存于中性粒細(xì)胞胞質(zhì)中的絲氨酸蛋白酶，屬于糜蛋白酶家族，位于體液性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的下游，它結(jié)合活性氧以幫助吞噬溶酶體降解吞噬的微生物，消化和降解細(xì)胞外基質(zhì)組分及上皮連接結(jié)構(gòu)，不僅可引起直接組織損傷，同時(shí)也放大炎性反應(yīng)，刺激中性粒細(xì)胞趨化因子的合成和釋放，有助于中性粒細(xì)胞趨化、遷移。被招募激活的中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放出更多的蛋白酶，觸發(fā)瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)[18，19]。這種促炎反應(yīng)并不局限于肺，也可延伸進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致SIRS和MODS。NE是監(jiān)測急性肺損傷或ARDS進(jìn)展的指標(biāo)，可用來判斷急性肺損傷患者的預(yù)后。抑制NE可改善急性肺損傷患者的結(jié)局，防治急性肺損傷后肺纖維化。NE抑制劑已被推薦用于急性肺損傷的治療[20，21]。研究表明，NE抑制劑具有治療纖維增生階段急性肺損傷或ARDS的能力[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，LPS、HCl、LPS+HCl組肺組織NE mRNA與NS組相比升高。與以往研究結(jié)果符合[23，24]。

Dex是一種常用糖皮質(zhì)激素，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，有鎮(zhèn)靜、止痛和抗交感神經(jīng)作用[25，26]。由于其較強(qiáng)的抗炎效應(yīng)，Dex在急性肺損傷或ARDS中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，但在臨床應(yīng)用中，Dex的適應(yīng)證、劑量和療程仍有很大爭議。本研究結(jié)果顯示，Dex可以對(duì)抗LPS和LPS+HCl所致的肺損傷，但對(duì)HCl所致肺損傷效果較差，說明Dex對(duì)不同原因?qū)е碌募毙苑螕p傷的治療作用存在差異，這可能受疾病種類、肺內(nèi)外部炎癥反應(yīng)、肺損傷發(fā)病機(jī)制等因素影響。筆者推測其機(jī)制可能與Dex抑制TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放、抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒、改善急性肺損傷時(shí)的Th1/Th2細(xì)胞比例有關(guān)[ 27～29]。另外Dex可以抑制急性肺損傷時(shí)肺組織NE的釋放，從而改善局部蛋白酶-抗蛋白酶的失衡，對(duì)抗急性肺損傷。

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