郭春雪，胡良平

(軍事醫(yī)學科學院生物醫(yī)學統(tǒng)計學咨詢中心，北京　100850 通信作者，胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

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正確把握精神衛(wèi)生臨床試驗設計三要素的要領(lǐng)(I)
——受試對象

郭春雪，胡良平

(軍事醫(yī)學科學院生物醫(yī)學統(tǒng)計學咨詢中心，北京100850 通信作者，胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

明確闡釋在進行精神衛(wèi)生臨床試驗設計時，應正確把握“受試對象”的意義和要領(lǐng)。從基本常識出發(fā)，并基于精神衛(wèi)生科研的特點，尋找和發(fā)現(xiàn)在此研究領(lǐng)域中，怎樣做才能被稱為正確把握了“受試對象”。通過結(jié)合本專業(yè)的特點及實例，獲得如下結(jié)果，即在進行精神衛(wèi)生臨床試驗設計時，必須把握好以下三個方面：①正確確定受試對象的種類；②制訂出合理的受試對象的質(zhì)量標準；③有根據(jù)地確定合適的樣本含量。在如何確定受試對象的問題上，正確把握好前述提及的三個方面，就是抓住了問題的本質(zhì)，是提高臨床試驗研究質(zhì)量的一個重要環(huán)節(jié)。

精神衛(wèi)生；臨床試驗設計；受試對象；質(zhì)量標準；樣本含量

1　概　　述

1.1基本概念

藥學試驗的受試對象大多是人或動物。大部分試驗首先在動物體上進行，取得比較肯定的結(jié)果后再逐步過渡到人體；而在精神衛(wèi)生科研中，大多數(shù)場合下，受試對象都是患有某種精神疾病的人。無論在動物或人體上，都要施加某些因素(如不同藥物、藥物不同濃度、手術(shù)或其他治療手段等)，通過對某些指標的觀察，最后得到試驗結(jié)果。人們把影響因素、觀測指標和試驗結(jié)果綜合考察，從中找出其內(nèi)在的規(guī)律，從而闡明某些影響因素作用于受試對象后會在觀測指標上產(chǎn)生什么樣的試驗效應。

在制訂試驗設計和/或臨床試驗設計(也包括以人為調(diào)查對象的調(diào)查設計)方案時，首要任務就是如何正確把握試驗設計三要素。所謂試驗設計三要素，是指“受試對象”、“影響因素”和“試驗效應”。之所以是試驗設計的“三要素”，就是因為它們在任何一個試驗研究中都是必不可少的，它們是試驗研究的重要“物質(zhì)基礎”，離開了它們，試驗研究就成了“無源之水、無本之木”；而僅僅在形式上考慮了這三個要素，每一個要素都把握得不到位，其后果可能導致試驗研究的質(zhì)量下降，甚至導致試驗研究前功盡棄。

1.2實例展示

【例1】文獻[1]的作者從新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院的住院患者中，按事先制訂的納入標準和排除標準并經(jīng)過患者知情同意，收集了有急性激越癥狀的精神分裂癥患兒70例，分別接受齊拉西酮注射液治療(實驗組)和氟哌啶醇注射液治療(對照組)，結(jié)果見表1。

表1　兩組不同治療時間點PANSS評分及減分率比較

【解說】 從本例可以看出，有急性激越癥狀的精神分裂癥兒童為受試對象；試驗所用的藥物種類(齊拉西酮注射液與氟哌啶醇注射液)和藥物作用時間為兩個試驗因素；治療后2小時，PANSS評分和減分率為兩個觀測指標，體現(xiàn)試驗因素所產(chǎn)生的試驗效應的大小。

【例2】文獻[2]的作者采用橫斷面調(diào)查的方法，選取新疆自治區(qū)人民醫(yī)院臨床心理科2013年10月-2014年4月的住院患者。按照事先制訂的納入標準和排除標準并經(jīng)過患者知情同意，共發(fā)放量表140份，回收133份，回收率為95.0%。其中無效量表(自殺意念自評量表掩飾因子評分≥4分)19份，有效量表114份，有效問卷回收率為85.7%。按照家庭適應性(無規(guī)律、靈活、有規(guī)律和僵硬)和家庭親密度(松散、自由、親密、糾結(jié))量表中文版的評分標準將患者分為三組：極端型40例，中間型43例，平衡型31例。

【解說】這是一個臨床調(diào)查研究課題。調(diào)查對象為在醫(yī)院臨床心理科就診且有一定心理問題的人；考察的影響因素為家庭適應性和家庭親密度，并基于前述兩個影響因素確定了第三個影響因素，即家庭類型(該因素是研究者最關(guān)注的，可被稱為試驗因素)；主要的觀測指標為是否有自殺意念。

2　正確把握受試對象[3-5]

2.1概述

受試對象是指承受試驗因素作用的對象，研究課題不同，對受試對象的要求也不一樣，受試對象選擇得當，能夠為試驗成功創(chuàng)造有利條件。根據(jù)試驗研究的目的和具體情況，應結(jié)合專業(yè)知識選擇合適的受試對象。臨床試驗研究的受試對象主要是患有所研究疾病的患者。

“受試對象”看上去就四個字，但要正確把握每個具體試驗研究中的受試對象卻并非一件易事。至少要考慮和妥善解決以下三方面的問題：一是受試對象種類的選定；二是受試對象質(zhì)量標準的制訂；三是受試對象數(shù)量的確定。前兩條主要靠基本常識和專業(yè)知識來確定，第三條主要應綜合考慮“統(tǒng)計學知識、實際條件和專業(yè)知識”后方可確定。

2.2受試對象種類的選定2.2.1受試對象的種類

根據(jù)受試對象的特征和屬性可將其粗分為生物體和非生物體兩大類，生物體又可粗分為人體和非人體兩類，其中人體又可細分為患者和非患者，非人體又常細分為動物、植物，另外，還可以是人體或動物的離體標本或細胞等。不同的試驗目的、試驗因素、試驗的技術(shù)水平需要選取不同的受試對象。在精神衛(wèi)生研究領(lǐng)域中，受試對象主要有兩類，一類為臨床試驗研究中的受試對象(見本文例1)；另一類為臨床調(diào)查研究中的調(diào)查對象(見本文例2)。

2.2.2選取受試對象種類的基本要求

根據(jù)研究目的不同，受試對象可以是人、動物或植物，也可以是某個器官、組織、細胞、亞細胞或血清等生物材料。選擇受試對象時應著重考慮以下基本要求：①典型性：受試對象的疾病應是確診的，且表現(xiàn)具有典型性：非典型的特殊病例不宜作為受試對象，因為特殊病例提示機體或致病因素與一般病例存在差異。②敏感性：受試對象對被施加的試驗因素應有較高的敏感性，容易顯示效應。在臨床療效科研中，應當選擇具有客觀指標明顯變化的患者作為受試對象。例如冠心病患者不宜選擇僅有心前區(qū)不適癥狀的患者，應選擇有缺血性心電圖改變者。③特異性：受試對象對被施加的試驗因素應有較強的特異性，排除非試驗因素的干擾。④穩(wěn)定性：受試對象對被施加的試驗因素的反應有較大的穩(wěn)定性，減少誤差。例如，臨床上觀察某藥物對高血壓病的療效，Ⅰ期患者本身血壓波動范圍較大，Ⅲ期高血壓患者對藥物不敏感，因此，一般應選擇Ⅱ期高血壓病患者作為受試對象。⑤同質(zhì)性與代表性：為使研究結(jié)果具有普遍性和推廣價值，研究對象的種屬、生物學特性及其他條件保持均衡，被抽取的受試對象在某些重要的非試驗因素方面應具有很好的同質(zhì)性(例如病情嚴重程度、病程、曾經(jīng)接受過的治療方案和次數(shù)等)，而且，進入樣本中的受試對象對于試驗研究的總體而言，應具有很好的代表性。在進行臨床試驗時，選擇的病例應體現(xiàn)這種疾病的特點，如果研究的某種疾病好發(fā)于老年人，而選擇的研究對象卻是青年人，試驗結(jié)果就難以說明問題。⑥經(jīng)濟性：指受試對象容易找到、費用低。

此外，存在以下情況之一者，不宜作為一般臨床科研的受試對象：①存在影響試驗結(jié)果的并發(fā)癥；②危重狀態(tài)。

2.2.3選取受試對象種類的原則

情形一：一般性原則。

根據(jù)試驗研究目的、試驗因素的性質(zhì)、具備的實際條件和具體情況，應結(jié)合專業(yè)知識選擇某種合適的受試對象作為某個特定的試驗研究項目的受試對象。例如新藥臨床前研究時，一般選擇動物(具體選用哪種動物，還取決于其他一些專業(yè)知識)作為受試對象；基于動物試驗的結(jié)果，認為藥物的毒副作用不是很強且療效較好，在降低藥物劑量的前提下，希望在人體上做試驗，此時常稱為Ⅰ期臨床試驗，通常應選擇健康人作為受試對象；而按照一定的標準，認為試驗藥物通過了Ⅰ期臨床試驗，需要進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗時，一般應選取與此藥物對應的某病患者作為受試對象。

情形二：臨床試驗與現(xiàn)場試驗中的原則。

受試對象通常為患者或正常人群，應注意其性別、年齡、病情、病程、民族、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況和心理素質(zhì)。需遵循以下原則：①受試者同意參加試驗，簽署知情同意書，并符合倫理道德原則。②診斷明確，受試者應該有統(tǒng)一的診斷標準，最好是國際公認的標準，或被國內(nèi)同行一致認可的標準，若沒有統(tǒng)一的標準，可以自己設定，必須盡可能地采用客觀的標準，在操作時便于明確診斷。③依從性好，患者由于心理、社會、經(jīng)濟等多方面原因而可能出現(xiàn)忘記服藥、中途退出試驗或出現(xiàn)換組；其次，由于病情急劇惡化或存在難以忍受的副作用，必須中途退出試驗，這些缺乏依從性的表現(xiàn)必然干擾試驗計劃的實施。因此，必須充分關(guān)心體貼患者，做好思想工作，使患者與醫(yī)務人員建立充分的信任和依賴的心理狀態(tài)，從而提高依從性，并且應當控制試驗時間，試驗時間過長往往會使依從性降低。④被選擇的對象應該從試驗研究中可能受益。⑤已知試驗對其有害的人群，不應作為試驗對象；例如有消化道出血史者不應作為抗炎藥物的試驗對象。⑥對于一些研究對象患有可能影響試驗結(jié)果的疾病，或這些疾病本身并不影響試驗結(jié)果，但治療這些疾病所用的藥物或措施可能影響試驗結(jié)果，這些病例必須被排除。

2.3制訂受試對象的質(zhì)量標準

前面在介紹“選取受試對象種類的原則與基本要求”時所涉及的內(nèi)容中，有些內(nèi)容實際上是對受試對象附加了一些限定條件。而這些內(nèi)容，在臨床試驗設計方案中應歸屬于“受試對象的質(zhì)量標準”。

臨床試驗研究者應根據(jù)每個特定的試驗研究項目制訂出相應的受試對象的質(zhì)量標準，通常主要指“納入標準”和“排除標準”；詳細地應包括以下五個標準，即“納入標準”、“排除標準”、“中止標準”、“終止標準”和“剔除標準”。

制訂受試對象的質(zhì)量標準是減少或消除重要非試驗因素對試驗結(jié)果造成干擾和影響的重要舉措之一；必須對受試對象的同質(zhì)性予以高度重視，因為這一點對試驗因素不同水平所產(chǎn)生的試驗效應是否相等有著舉足輕重的作用。

在藥物的臨床試驗中，還必須考慮到“倫理道德”、“尊重人權(quán)”和“提高受試者依存性”等問題。這些不是制訂受試對象質(zhì)量標準的內(nèi)容，但與“受試對象”的選取有關(guān)，是在臨床試驗研究中起著“一票否決”作用的核心內(nèi)容之一。

2.3.1納入標準的制訂

診斷明確的病例不一定都符合研究的要求，應該制訂納入標準。納入標準應該根據(jù)研究目的和實際情況制訂，標準定得太高，增加工作量，不易找到研究對象；標準定得太低，又會影響研究結(jié)果。在制訂納入標準時，應盡可能地選擇對干預措施有反應的病例作為研究對象。一些舊病例、反復發(fā)作的病例，由于已經(jīng)經(jīng)過其他方法多次治療，對新的干預措施也不一定有效，因此盡量不要將其納入。另外，在選擇病例時，還需要考慮研究對象的代表性，選擇的病例應體現(xiàn)這種疾病的特點，如果研究的某種疾病好發(fā)于老年人，而選擇的研究對象卻是青年人，試驗結(jié)果就難以說明問題。

2.3.2排除標準的制訂

除了制訂納入標準之外，還需要制訂統(tǒng)一的排除標準。臨床試驗中，通常有下列情況的患者不能作為研究對象：①同時患另一種可影響本試驗效果的其他疾病的患者；②同時患其他嚴重疾病者，因為這樣的患者可能在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫退出；③已知對藥物有不良反應者；④某些特殊人群，如嬰幼兒、孕婦、哺乳期婦女，嚴重精神失常的人(精神衛(wèi)生臨床試驗中可能會以此類患者為受試對象)等；⑤具有某些可能影響本試驗效果的行為和習慣的人，如嗜酒、超量吸煙、過勞等。

2.3.3中止標準的制訂

在臨床試驗的過程中，如果某些受試對象出現(xiàn)下列情形之一，應中止其繼續(xù)參與臨床試驗。常見的情形有如下幾點：①同時參與兩項或多項同類臨床試驗；②接受了額外的處理因素；③對臨床試驗設計方案的依從性很差；④出現(xiàn)了嚴重的不良事件。

2.3.4終止標準的制訂

在臨床試驗的過程中，如果出現(xiàn)了不可抗拒的客觀原因，導致整個臨床試驗不得不被迫停止，則必須終止整個臨床試驗。例如：①在臨床試驗的區(qū)域內(nèi)發(fā)生了較高級別的地震或較大規(guī)模的動亂；②在臨床試驗的區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)了某種傳染病的流行；③試驗藥物或治療措施導致較高比例(如20%)的受試對象出現(xiàn)嚴重不良事件。

2.3.5剔除標準的制訂

如果臨床試驗已按程序或時間正常結(jié)束了，在整理、檢查和創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫的過程中且在鎖定數(shù)據(jù)庫之前，此時就應開始啟用“剔除標準”了。在此階段，若發(fā)現(xiàn)了某些受試對象實際上不符合“納入標準”中的某些條款或符合“排除標準”中的某些條款，即原本不應被納入的研究對象卻因工作人員的失誤或疏漏而被錯誤地納入了，這樣的受試對象在進行統(tǒng)計分析之前應予以剔除；還有一些受試對象是在臨床試驗的過程中，出現(xiàn)了一些“違規(guī)”行為(例如同時還參加了另一項臨床試驗或嚴重違反本次臨床試驗的有關(guān)規(guī)定)的受試對象也應被剔除。

值得一提的是，在精神衛(wèi)生科研論文[6-8]中，一般都會有“納入標準”和“排除標準”，而缺少“中止標準”、“終止標準”和“剔除標準”；文獻[9]僅給出了“納入標準”；文獻[10]是少有的同時給出了“納入標準”、“排除標準”和“剔除標準”。

2.4五個標準的應用時間節(jié)點

顯然，上述五個標準在實施臨床試驗的過程中，分階段地發(fā)揮作用。例如，“納入標準”和“排除標準”用于為臨床試驗選擇并確定受試對象階段，即應按照“納入標準”和“排除標準”逐一考核每一位擬入選的受試對象。只有符合“納入標準”且不符合“排除標準”的擬入選的受試對象才能被正式納入；而“中止標準”將在臨床試驗進程中對個別或部分受試對象發(fā)揮作用，例如，個別或少部分受試對象出現(xiàn)了嚴重的不良事件，無法或不應該繼續(xù)參與此項臨床試驗，研究者針對實際情況，將那些符合“中止標準”的受試對象撤出臨床試驗；至于“終止標準”則是針對整個臨床試驗而言的，一旦情況或形勢事態(tài)不允許正在進行的臨床試驗繼續(xù)進行，就必須徹底終止此項臨床試驗；“剔除標準”在鎖定臨床試驗數(shù)據(jù)庫之前，一旦查出或發(fā)現(xiàn)符合“剔除標準”的受試對象，就應將其剔除出數(shù)據(jù)庫，因為數(shù)據(jù)庫一旦被鎖定后就不能再作修改了。

2.5受試對象數(shù)量的確定[11-17]

受試對象的數(shù)量通常指試驗研究中總共需要多少樣本含量，也稱樣本大小，在統(tǒng)計學上稱為“樣本大小估計問題”。值得注意的是，若試驗涉及的因素很多，根據(jù)因素的水平組合會形成很多小組，每個小組的受試對象的數(shù)量不能太小。例數(shù)過小，會加大抽樣誤差，影響結(jié)論的可靠性，且經(jīng)不起重復驗證；反之，盲目加大例數(shù)也會造成不必要的浪費。

樣本大小估計是一個比較復雜的問題，它涉及到課題的規(guī)模(國際合作課題、國家級重大重點課題、小規(guī)模科研課題)、試驗研究的種類(動物試驗還是臨床試驗)、試驗設計類型、試驗研究比較類型(一般差異性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗和優(yōu)效性檢驗)、觀測指標的性質(zhì)(定量與定性)、有關(guān)的先驗知識(對于定量指標而言，需要提供有關(guān)均值、標準差和界值的粗估值；對于定性指標而言，需要提供有關(guān)率、標準誤和界值的粗估值)和對結(jié)果精確度(犯假陽性與假陰性錯誤概率的大小)的要求。比較合適的做法是根據(jù)具體情況利用相應的計算公式估算出樣本含量。

如何估計各種試驗場合下的樣本含量其內(nèi)容很多，在本系列中將以專門的章節(jié)來介紹，此處從略。

[1]平軍輝,仲照希,王東平.齊拉西酮注射液治療兒童精神分裂癥急性激越癥狀35例[J].四川精神衛(wèi)生,2015,28(4):314-316.

[2]劉若楠,戴立磊,鄒韶紅.不同家庭類型抑郁癥患者自殺意念的差異性研究[J]. 四川精神衛(wèi)生,2016,29(1):35-40.

[3]胡良平,王琪,毛瑋,等.如何正確把握實驗設計的三要素[J].中國骨傷,2009,22(4):324-326.

[4]王琪,胡良平.試驗設計的三要素[J].藥學服務與研究,2010,10(2):85-88.

[5]胡良平,關(guān)雪.科研課題的研究設計與統(tǒng)計分析——如何正確把握試驗設計的三要素[J].中華腦血管病雜志(電子版),2010,4(4):46-50.

[6]施玉梅,許小梅,李淑芬,等.草酸艾司西酞普蘭合并艾地苯醌對腦卒中后抑郁的臨床療效觀察[J]. 四川精神衛(wèi)生,2015,28(4):336-338.

[7]周平,張瑤,譚慶榮.電針聯(lián)合舍曲林治療創(chuàng)傷后應激障礙的效果觀察[J]. 四川精神衛(wèi)生，2015,28(6):504-506.

[8]王雪,羅炯,李曉虹,等.低頻重復經(jīng)顱磁刺激對難治性精神分裂癥的增效作用[J]. 四川精神衛(wèi)生, 2016,29(1):41-45.

[9]劉萍,郭杰峰,吳郁麗,等.變應性鼻炎兒童的智力結(jié)構(gòu)與個性特征分析[J]. 四川精神衛(wèi)生,2016,29(2):172-175.

[10] 周燕玲,張杰,黃偉杰,等.精神分裂癥患者住院天數(shù)對自知力的影響[J]. 四川精神衛(wèi)生,2015,28(4):291-294.

[11] 胡良平.臨床科研中如何確定合適的樣本含量[N].中國醫(yī)學論壇報, 2006-05-11(19).

[12] 胡良平,周詩國,關(guān)雪.樣本含量估計與檢驗效能分析(一)[J]. 中華腦血管病雜志(電子版),2011,5(3):45-48.

[13] 胡良平,關(guān)雪,周詩國,等.樣本含量與檢驗效能分析(二)[J]. 中華腦血管病雜志(電子版),2011,5(4):45-47.

[14] 胡良平,關(guān)雪,周詩國.樣本含量與檢驗效能分析(三)[J]. 中華腦血管病雜志(電子版),2011,5(5):53-56.

[15] 胡良平,關(guān)雪,周詩國.單組設計、配對設計、交叉設計定量與定性資料差異性檢驗時樣本含量與檢驗效能估計[J].中華腦血管病雜志(電子版),2012,6(1):37-42.

[16] 胡良平,關(guān)雪,周詩國.單因素設計定量與定性資料樣本含量與檢驗效能估計[J].中華腦血管病雜志(電子版),2012,6(2):45-48.

[17] 胡良平,關(guān)雪.兩因素析因設計定量資料樣本含量與檢驗效能估計[J]. 中華腦血管病雜志(電子版),2012,6(3):45-47.

(本文編輯：陳霞)

To correctly grasp the essentials of "Three Key Elements" in the clinical trial design of mental health：Part I the "subjects"

GUOChun-xue,HULiang-ping*

(ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China*CorrespondingAuthor:HULiang-ping:E-mail:lphu812@sina.com)

The significance and essentials of the "subjects" should be correctly interpreted and grasped in the clinical trial design of mental health. Starting from the basic common sense, and based on the characteristics of mental health study, in this research area, we search and discovery how to hold the "subjects" correctly.Combined the professional features with some real examples, we find that, in the clinical trial design of mental health, we must hold the following three aspects: ① to correctly determine the kind of subjects; ② to make up a reasonable quality criterion concerning about subjects; ③ to estimate the appropriate sample size by the evidence. On how to select subjects correctly, the three aspects mentioned in the section of "Results" which are essential points to improve the quality of clinical trial study and should be given considerable attention by the researchers.

Mental Health；Clinical trial design；Subjects；Quality criterion；Sample size

R749

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.03.002

2016-06-20)