金燁戴莉莉 陳曉紅 秦斌斌 馮潔 沈斌上海市第二人民醫(yī)院呼吸內科，上海 211

厄洛替尼與吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移患者的療效比較研究

金燁#戴莉莉 陳曉紅 秦斌斌 馮潔 沈斌
上海市第二人民醫(yī)院呼吸內科，上海 2000110

目的觀察并比較厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌腦轉移的療效和不良反應發(fā)生情況。方法將100例非小細胞肺癌腦轉移患者按隨機數字表法分為兩組各50例，分別給予吉非替尼和厄洛替尼治療，比較兩組不良反應及治療效果。結果吉非替尼組和厄洛替尼組的疾病控制率分別為96.0%、92.0%，總有效率分別為76.0%、76.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在不良反應方面，兩組患者治療后均出現(xiàn)不良反應，厄洛替尼組皮疹、惡心嘔吐不良反應的發(fā)生率高于吉非替尼組（P＜0.05），但在腹瀉和肝功能損害發(fā)生率方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），吉非替尼組總不良反應發(fā)生率低于厄洛替尼組（P＜0.05）。結論非小細胞肺癌腦轉移患者應用厄洛替尼和吉非替尼靶向治療效果相當，但吉非替尼導致的總不良反應發(fā)生率低于厄洛替尼，值得在非小細胞肺癌腦轉移患者治療中臨床推廣。

厄洛替尼；吉非替尼；靶向治療；非小細胞肺癌；腦轉移

Oncol Prog，2016，14（5）

肺癌已成為目前最致命的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率一直呈上升趨勢［1］。在我國，肺癌也是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤［2］，已經成為嚴重威脅公眾健康的重大問題。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，占肺癌發(fā)病率和死亡率的80%，其中15%左右的NSCLC出現(xiàn)腦轉移，導致患者生活質量下降。由于早期不易被發(fā)現(xiàn)，多數患者在確診時已經失去了治療的機會，生存期減少。以鉑類為基礎的傳統(tǒng)化療使NSCLC中位生存期僅延長3個月，療效并不滿意，隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展和基因水平的研究深入，靶向治療已成為目前研究和臨床的熱點之一。近年來將表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）用于靶向治療NSCLC轉移，其中主要的替尼類抗腫瘤藥物包括吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。本研究對厄洛替尼和吉非替尼靶向治療NSCLC腦轉移的效果進行系統(tǒng)全面評估，以期為臨床提供有效科學依據。

1　對象與方法

1.1研究對象

經本院倫理委員會批準，選取2012年1月至2015年1月在上海市第二人民醫(yī)院進行治療的100 例NSCLC腦轉移患者，其中男43例，女57例，年齡34～80歲，平均年齡（62.4±3.2）歲。所有患者均經組織學或細胞學檢查確診為NSCLC［3］，處于ⅣB期或Ⅳ期。納入標準：病理學確診為肺癌；既往接受過1個或2個周期化療；患者預期生存時間≥6個月；重要器官功能正常；年齡≥18歲。排除標準：嚴重的心肺基礎疾??；有慢性濕疹等皮膚?。煌瑫r接受其他藥物治療或在治療期間接受化療；孕婦或哺乳期婦女；患有嚴重不能控制的系統(tǒng)疾病。研究對象對本研究均知情并簽署知情同意書。將100例患者按照隨機數字表法分為厄洛替尼組和吉非替尼組各50例，兩組患者年齡、性別等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1　兩組患者的基線特征［n（%）］

1.2治療方法

吉非替尼組給予吉非替尼250 mg/d口服治療，厄洛替尼組給予厄洛替尼150 mg/d口服治療，服藥時間固定，可以空腹或與食物同食，無需因為年齡、體質量、性別而調整藥物劑量。出現(xiàn)厄洛替尼的不良反應導致服藥中斷的最長允許范圍為21 d，出現(xiàn)厄洛替尼的不良反應導致服藥中斷的最長允許范圍為14 d。所有患者接受治療至疾病進展、癥狀惡化或不良反應不可耐受。

1.3觀察指標

參照實體瘤的療效評價標準（RECIST）標準評價客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）?？傆行剩≧R）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。所有不良反應，如皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚干燥、瘙癢等，均依據美國NCI制定的不良反應評價標準（CTC）評價，每周進行一次隨訪，隨訪時間為10周。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS19.0軟件對-數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，采用Kaplan-Meier法計算生存率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療效果比較

吉非替尼組和厄洛替尼組的疾病控制率分別為96.0%、92.0%，總有效率分別為76.0%、76.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2　兩組患者的治療效果［n（%）］

2.2兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

對兩組患者的不良反應進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者進行治療后都會出現(xiàn)不良反應，厄洛替尼組出現(xiàn)皮疹、惡心嘔吐的不良反應發(fā)生率高于吉非替尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而腹瀉和肝功能損害的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；吉非替尼組總不良反應發(fā)生率低于厄洛替尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3　兩組患者的不良反應發(fā)生情況［n（%）］

3　討論

肺癌作為全球首位致死病因，每年大約有30%的患者死于此病，NSCLC占肺癌的65%～80%，其中有20%的患者發(fā)生腦轉移［5］。肺癌腦轉移患者預后差，嚴重影響患者的生活質量。放療是目前廣泛應用于臨床的方法，但其對生存期的影響有限，肺部原發(fā)灶及顱外其他病灶因得不到有效治療而出現(xiàn)疾病進展，因此尋找有效的治療藥物尤為重要。20世紀70年代，隨著發(fā)病率的升高，大多數NSCLC患者在確診時病情已處于ⅢB期或Ⅳ期［6］。研究人員意識到不同的組織學類型可能對不同的化療方案作用不同，隨著社會的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)驅動基因導致蛋白突變可再進一步細化癌腫，通過靶向治療突變蛋白，可導致細胞死亡使治療獲益。吉非替尼和厄洛替尼作為EGFR-TKI，具有肺細胞毒性和特異靶向性作用，通過阻斷表皮生長因子受體酪氨酸酶活性，從而抑制腫瘤細胞增長、轉移，最終導致細胞凋亡。本研究通過治療NSCLC的效果和不良反應等，探討吉非替尼和厄洛替尼靶向治療NSCLC腦轉移的臨床效果。

本文通過觀察對比本院收治的100例NSCLC腦轉移患者，發(fā)現(xiàn)用吉非替尼和厄洛替尼靶向治療NSCLC腦轉移都具有臨床效果，可有效緩解患者病情癥狀，提高患者的生存率等。對兩組患者的一般資料分析，患者在性別、年齡、ECOG體力狀態(tài)評分、EGFR突變情況、腦轉移數目、腦部放療方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。吉非替尼和厄洛替尼是一種廣泛應用于進展期或轉移性NSCLC的小分子物質，都是EGFR-TKI，可以有效阻斷EGFR信號傳遞，阻斷細胞周期，促進細胞凋亡［7］。對兩組患者的DCR及RR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。吉非替尼和厄洛替尼均可延長NSCLC患者的生存期和無進展生存期，且藥效對于亞裔患者療效顯著，均可通過血腦屏障治療NSCLC腦轉移，以提高患者的生活質量［8-9］。吉非替尼和厄洛替尼均可作為治療NSCLC腦轉移的臨床藥物，對治療患者腦內外病灶均取得了良好效果，提高了患者的生活質量。由兩組患者的不良反應比較分析，患者進行治療后都會出現(xiàn)不良反應，厄洛替尼組皮疹、惡心嘔吐不良反應發(fā)生率高于吉非替尼組（P＜0.05）。雖然兩種藥物對治療肺癌腦轉移都有很好的效果，但出現(xiàn)的不良反應也值得關注，吉非替尼和厄洛替尼的最大耐受劑量分別為1000 mg和150 mg，吉非替尼和厄洛替尼在臨床上的常規(guī)使用劑量分別為250 mg和150 mg，吉非替尼的最大耐受劑量遠遠大于250 mg［10-11］，而厄洛替尼的最大耐受劑量已達到最大，這可能是厄洛替尼導致不良反應較大的原因，加之患者的依從性差，因此需要加強對該藥物治療的護理干預，使患者獲得更好的治療?？诜邢蛩幬铮瑹o論是吉非替尼還是厄洛替尼治療肺癌腦轉移都取得良好療效，且兩組差異無統(tǒng)計學意義。經臨床驗證，吉非替尼的每日治療費用低于厄洛替尼［12］。

本研究結果表明，吉非替尼和厄洛替尼對治療NSCLC具有一定的療效，但在不良反應發(fā)生率方面，吉非替尼具有顯著優(yōu)勢，其導致的不良反應發(fā)生率低于厄洛替尼。由于本研究數據單一，樣本量受入組條件限制，樣本例數較少，可能存在一定的偏差，研究結果存在一定的局限性，在以后的研究中，應要綜合考慮，權衡取舍，為臨床實踐決策提供更加全面、確切的證據。

［1］吳菲，林國楨，張晉昕.我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢［J］.中國腫瘤，2012，21（2）：81-85.

［2］Chen WQ，Zheng RS，Zhang SW，et al.Ananalysis of cancer incidence in China，2003-2007［J］.Zhongguo Zhong Liu，2012，21（3）：161-170.

［3］曲雁紅.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2013，7（7）：141.

［4］周際昌.實用腫瘤內科學［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：48.

［5］江再茂，丁江華，左新年，等.厄洛替尼一線治療老年非小細胞肺癌腦轉移7例療效觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16（6）：824-825.

［6］宋霆婷，蓋慧榮，李偉，等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］.疑難病雜志，2015，8：778-781.

［7］張雅軍，李紅兵，李現(xiàn)東，等.吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期肺腺癌的臨床療效及安全性［J］.中國臨床藥理學雜志，2015，11：899-901.

［8］郭剛，李恒，郭琦，等.吉非替尼對非小細胞肺癌患者免疫功能的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2016，6：505-507.

［9］謝錚錚，梁瑤，孫路路.厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌有效性和安全性的Meta分析［J］.中國臨床藥理學雜志，2016，32（8）：25-27.

［10］王鋒，王琳，秦叔逵，等.吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18（6）：515-520.

［11］汪海巖，張德芳.吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細胞肺癌的對比研究［J］.實用醫(yī)學雜志，2012，28（20）：3444-3446.

［12］宋雨光，趙艷杰，周蕾，等.厄洛替尼治療吉非替尼耐藥的晚期非小細胞肺腺癌的臨床觀察［J］.首都醫(yī)科大學學報，2012，33（5）：581-585.

The efficacy of erlotinib and gefinitib in non-small cell lung cancer patients with brain metastaassiiss

JIN Ye#DAI Li-li CHEN Xiao-hong QIN Bin-bin FENG Jie SHEN Bin
Department of Respiratory Medicine，the Second People's Hospital of Shanghai，Shanghai 200011，China

Objectivective To observe and compare the efficacy of erlotinib and gefinitib in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）with brain metastasis.Methodethod100 cases of NSCLC patients with brain metastasis were enrolled and randomized into gefitinib group（n=50）or erlotinib group（n=50）using random number table，with gefinitib given in the former and erlotinib administered in the latter，the clinical effect and adverse reactions of both groups were compared. Resultesult The disease control rate（DCR）was 96.0%vs 92.0%，and response rate（RR）was 76.0%vs 76.0%in gefitinib group and erlotinib group，respectively，with no significant difference observed（P＞0.05）；As for adverse reactions，higher incidences of rash，nausea and vomiting were observed in erlotinib group compared with gefitinib group（P＜0.05），while the incidences of diarrhea and liver dysfunction were similar in both groups（P＞0.05），and the overall adverse reactions were less in gefitinib group compared with erlotinib group（P＞0.05）.ConclusionusionErlotinib and gefinitib are comparable effective in the treatment of non-small cell lung cancer patients with brain metastasis，while less adverse reactions are induced by gefinitib compared with erlotinib treatment，making it more clinically practicable.

rdserlotinib；gefitinib；targeted therapy；non-small cell lung cancer；brain metastasis

RR773344.. 22

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.16

（corresponding author），郵箱：judybabyzc@126.com

2015-10-12）