王一澎郭文青*張麗華※馬沛卿張揚王仲照方儀宣立學(xué)高紀(jì)東王靖王翔陳國際#國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，病理科，北京

從原位癌到微小浸潤：乳腺腫瘤的臨床病理分析及對外科治療的影響

王一澎1郭文青1*張麗華1※馬沛卿2張揚1王仲照1方儀1宣立學(xué)1高紀(jì)東1王靖1王翔1陳國際1#
國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2病理科，北京1000210

背景對乳腺原位癌（CIS）是否應(yīng)進行前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）目前仍處于爭議中。臨床診療中常遇到：一些在術(shù)前穿刺或術(shù)中活檢被診斷為原位癌且未進行SLNB的患者，術(shù)后卻經(jīng)病理確診為乳腺微小浸潤性癌（MIBC）。此時，是否二次手術(shù)進行腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估對外科醫(yī)師來說是一個困難的選擇。一方面，MIBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險尚不明確；另一方面，再次手術(shù)時SLNB的準(zhǔn)確性及可操作性往往受到質(zhì)疑，多數(shù)情況下腋窩淋巴結(jié)清掃成為唯一的選擇。目的識別原位癌伴發(fā)微小浸潤的危險因素；比較CIS和MIBC腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險；探索選擇合適的病例直接進行術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢以避免二次手術(shù)的合理性。方法對接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的乳腺原位癌（493例）及微小浸潤癌（199例）患者的臨床病歷資料進行回顧性的統(tǒng)計分析；采用Pearson卡方檢驗和Fisher確切概率法進行組間比對；通過單因素分析和多因素Logistic回歸識別原位癌伴發(fā)微小浸潤的危險因素。結(jié)果原位癌組中出現(xiàn)4例小葉原位癌（LCIS），其余均為導(dǎo)管原位癌（DCIS），而MIBC所伴發(fā)的原位癌均以DCIS為主。單因素分析顯示，X線片BI-RADS≥4級的鈣化，腫瘤＞2.5 cm，高級別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2（+++）是原位癌伴微小浸潤的危險因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發(fā)生微小浸潤有關(guān)（P= 0.057）。使用Logistic回歸將重要協(xié)變量（年齡）與上述危險因素一起進行多因素分析顯示，年齡＞50歲（P= 0.034），腫瘤＞2.5 cm（P=0.033），高級別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤的獨立危險因素。此外，相對于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029）。結(jié)論MIBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險為5.5%，多伴發(fā)于患者年齡超過50歲的較大范圍的高級別DCIS中。目前來說，對合并這些高風(fēng)險因素的原位癌患者直接進行SLNB是一種合理和穩(wěn)妥的診治手段，可以有效避免二次手術(shù)的發(fā)生并為下一步治療提供依據(jù)。

乳腺癌；原位癌；導(dǎo)管原位癌；乳腺微小浸潤癌；導(dǎo)管原位癌伴微小浸潤；前哨淋巴結(jié)活檢

Oncol Prog，2016，14（5）

正常乳腺上皮的“增生—不典型增生—原位癌—浸潤癌”直線性進展模式于40多年前被Wellings 和Jensen提出［1-2］，盡管目前認(rèn)為該模式過于簡單并受到質(zhì)疑，但乳腺原位癌（carcinoma in situ，CIS）作為重要的癌前病變的地位已成為不爭的事實。由原位癌進展到浸潤性癌是乳腺癌發(fā)展最重要的一步，其意味著由一種低危的病變進展為一種潛在的致死性的疾病。浸潤癌的發(fā)生涉及多個復(fù)雜機制以及一系列的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)的改變，包括腫瘤細(xì)胞及其所介導(dǎo)的周圍間質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，這個過程通常需要很長時間，甚至數(shù)十年。近來的一些研究者推測乳腺微小浸潤癌（microinvasive breast cancer，MIBC）可能是原位癌和浸潤性癌的中間過渡階段［3-4］。

MIBC的定義為：“癌細(xì)胞范圍超過基底膜浸潤臨近組織，但無病灶最大范圍超過0.1 cm。當(dāng)存在多個微小浸潤病灶時，只有最大的病灶可以用于對微小浸潤的分類，并且單獨病灶的大小不應(yīng)累加在一起”。符合這個定義的病變被視作T1期乳腺癌的一個亞型，歸為T1mic期［5］。根據(jù)這個定義，一般認(rèn)為其發(fā)病率低于1%［6-7］。盡管有文獻(xiàn)報道小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）伴微小浸潤的病例［8］，但MIBC更常伴發(fā)于較大區(qū)域的高級別導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），并表現(xiàn)為所伴發(fā)的原位癌的特點，如鈣化、腫塊或者乳頭溢液等。

事實上，隨著鉬靶的普及，越來越多的原位癌被診斷出來。但臨床醫(yī)師經(jīng)常遇到的一個問題：術(shù)前核芯針穿刺或術(shù)中活檢診斷為原位癌的病例，術(shù)后病理卻為浸潤性癌，文獻(xiàn)報道這類情況的比例可高達(dá)39%［9］。此時，再一次的腋窩手術(shù)進行淋巴結(jié)狀態(tài)評估多不可避免。除了造成可能的醫(yī)療資源浪費以及患者額外的身體和精神痛苦外，往往還存在以下幾個問題：第一，再次手術(shù)時前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的準(zhǔn)確性及可操作性往往受到質(zhì)疑；第二，即使發(fā)生浸潤，這類患者的浸潤灶較小，甚至是MIBC，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率很低，多數(shù)患者其實并不需要再次手術(shù)；第三，對于那些已接受乳腺全部切除的患者，再次手術(shù)往往意味著清掃淋巴結(jié)，這無疑大大增加了術(shù)后并發(fā)癥，如上肢水腫等的發(fā)生風(fēng)險。為避免這種狀況的出現(xiàn)，對所有這類患者進行術(shù)中SLNB似乎是一種較為理想的方案，但它同樣面臨著腋窩手術(shù)之后的并發(fā)癥，盡管其較腋窩清掃術(shù)已經(jīng)有所減少。另外，對于活檢后淋巴結(jié)檢測陰性的病例，尤其是術(shù)后病理證實為原位癌的患者，已然進行了過度治療。因此，識別原位癌伴發(fā)微小浸潤的危險因素，選擇合適的病例進行術(shù)中SLNB成為亟待解決的一個問題。

本研究回顧性分析493例和199例經(jīng)術(shù)后病理證實的CIS和MIBC患者的臨床資料，總結(jié)兩組患者的臨床病理特點和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，探尋原位癌伴發(fā)微小浸潤的危險因素，以期為此類患者的臨床治療提供思路及參考。

1　對象與方法

1.1研究對象

選取中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2010年7月至2015年6月5年間接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的所有CIS及MIBC病例，其中排除雙側(cè)乳腺癌患者，乳腺癌新輔助化療后或既往曾接受其他惡性腫瘤放化療者，腫物外院已切除活檢或既往曾接受乳腺惡性腫瘤切除術(shù)的患者。共收集CIS病例493例，MIBC病例199例。對患者的年齡、性別、臨床及影像學(xué)診斷，是否伴佩吉特（Paget）病，腫瘤大小，病理組織學(xué)分類和分級，免疫組化（ER/PR/HER-2/Ki-67等）以及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等臨床特征進行統(tǒng)計總結(jié)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1臨床及影像學(xué)表現(xiàn)重點關(guān)注了兩類患者是否伴有Paget病，以及其X線片中的鈣化表現(xiàn)。本研究的病例中多數(shù)的X線片僅表現(xiàn)為成簇或泥沙樣的微小鈣化，因此乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS）分類主要依據(jù)鈣化情況進行分級。為更好地說明該類患者的臨床特點，伴微小簇狀鈣化且BI-RADS≥4級單獨歸為一組；未伴鈣化者，即使BI-RADS≥4級，亦歸為“其他”組。

1.2.2病理診斷依據(jù)WHO及美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，乳腺CIS和MIBC的主要區(qū)分在于腫瘤細(xì)胞是否突破基底膜進入臨近組織。因此，所有患者均對肌上皮細(xì)胞及基底膜進行免疫組化評估以確定診斷。相關(guān)的免疫組化抗體包括SMA、Calponin、P63、Actin、CK5/6、S-100等，必要時可對標(biāo)本進行連續(xù)切片以確診。如仍不能明確有無浸潤，則歸類為原位癌。

1.2.3腫瘤大小以術(shù)后大體標(biāo)本中的病變范圍計算，部分患者由于病變累及范圍廣或伴Paget病，或信息不全，則不進行大小評估。病理組織學(xué)分類及分級以原位癌或MIBC所伴發(fā)的原位癌成分進行評估，分類包括DCIS和LCIS，分級分高、中、低三個級別。

1.2.4免疫組化對激素受體，如ER、PR狀態(tài)的評估以及對HER-2、Ki-67的檢測均選擇原位癌或MIBC中所伴發(fā)的原位癌成分；部分MIBC患者僅對浸潤灶進行了檢測，視作未知病例。需要注意的是，ER、PR均以1%作為臨界值；Ki-67指數(shù)以20%作為臨界值；HER-2的評估以IHC檢測結(jié)果為準(zhǔn)：0或+視為陰性，+++為陽性，因浸潤灶小，幾乎所有的++患者均未行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測，因此++被視作待定而單獨列出。

1.2.5腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)以SLNB或腋窩清掃作為標(biāo)準(zhǔn)，按照常規(guī)HE染色結(jié)果證實的淋巴結(jié)受累數(shù)目確定淋巴結(jié)分級。轉(zhuǎn)移灶＞2 mm被認(rèn)為是宏轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶≤2 mm且＞0.2 mm為微轉(zhuǎn)移。由于對常規(guī)HE結(jié)果證實陰性的患者，均未進行IHC或分子生物學(xué)方法（如反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)）來做進一步的檢測，因此本組中最大徑不超過0.2 mm的孤立腫瘤細(xì)胞并未被發(fā)現(xiàn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SAS9.2統(tǒng)計軟件分析原位癌伴發(fā)微小浸潤的危險因素。Pearson卡方檢驗和Fisher確切概率法進行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素及P值＜0.1者，使用Logistic回歸將重要協(xié)變量（年齡）一起進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2010年7月至2015年6月，共11 398例乳腺癌患者在本院接受手術(shù)，確診乳腺CIS患者493例，MIBC患者199例，分別占同期手術(shù)患者比例的4.3%和1.7%，其中位年齡分別為49歲（25～80歲）和51歲（30～81歲）。兩類患者中僅有4例為男性，均為原位癌病例。除去未知病例，CIS組中53.9% （223/414）伴有BI-RADS≥4級的鈣化，而在MIBC組中這一比例為70.3%（116/165）。分別有34例（6.9%）原位癌和18例（9.0%）MIBC患者伴有乳頭Paget病。CIS和MIBC組中位腫瘤最大徑分別為2.0 cm（0.4～13.0 cm）和2.5 cm（0.4～14.0 cm）。CIS組中出現(xiàn)4例LCIS，而在MIBC組中所有病例均以DCIS為主（部分病例伴少量小葉癌化），未出現(xiàn)LCIS病例。進一步的組織學(xué)分級顯示高級別病變在兩組中分別占63.5%（254/400）和85.0%（147/ 173）。而激素受體檢測結(jié)果顯示：除去未知病例外，ER、PR、HER-2、Ki-67在原位癌組中的陽性表達(dá)比例分別為74.7%（357/478）、77.2%（369/478）、43.1% （193/448）和51.3%（163/318）；而對MIBC所伴發(fā)的DCIS中，其對應(yīng)的比例分別為56.3%（54/96）、57.3% （55/96）、69.8%（67/96）和63.5%（47/74）。（表1）

表 1　原位癌及微小浸潤癌的單因素分析

2.1原位癌伴發(fā)微小浸潤的單因素及多因素分析

原位癌伴發(fā)微小浸潤的可能相關(guān)因素見表1。單因素分析顯示BI-RADS鈣化分級≥4級，腫瘤＞2.5 cm，高級別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2 （+++）是原位癌伴微小浸潤的危險因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發(fā)生微小浸潤有關(guān)（P= 0.057）。采用Logistic回歸分析將重要協(xié)變量（年齡）與上述危險因素一起進行多因素分析顯示（表2）：年齡＞50歲（P=0.034），腫瘤＞2.5 cm（P= 0.033），高級別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤的獨立危險因素，經(jīng)Firth回歸校正后依然有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　原位癌伴發(fā)微小浸潤的多因素分析

2.2手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析

手術(shù)方式上，共有155例（31.4%）CIS和22例MIBC（11.1%）患者接受保乳手術(shù)，其余均為乳腺全部切除術(shù)。351例CIS患者接受腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估，其中SLNB者248例，腋窩清掃103例；其中7例（2.0%）患者發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均轉(zhuǎn)移個數(shù)15.7個（1～38個），且均為宏轉(zhuǎn)移。同樣，有182例MIBC患者接受腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估，包括SLNB93例和腋窩淋巴結(jié)清掃89例；其中10例（5.5%）患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，8例為宏轉(zhuǎn)移，2例為微轉(zhuǎn)移；平均轉(zhuǎn)移個數(shù)1.2個（1～2個）。相對于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.029）。（表3）

表3　原位癌及MIBCMIBC的手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析

3　討論

隨著診療技術(shù)的進展，越來越多的原位癌被診斷出來。如國外文獻(xiàn)報道［11］，DCIS已占新診斷乳腺癌的20%～25%。大部分DCIS在鉬靶普查中被發(fā)現(xiàn)，而在這之前，DCIS較為罕見（＜5%）。LCIS更為罕見，真實發(fā)病率難以統(tǒng)計，其通常在由于其他原因而進行的活檢或切除中被發(fā)現(xiàn)。需要對原位癌進行處理的主要原因是其存在進展為浸潤性癌的風(fēng)險，這已被流行病學(xué)、表觀遺傳學(xué)、基因?qū)W等多個方面予以證實。然而，并非所有的原位癌均進展為浸潤性癌，其本身存在的組織學(xué)和生物學(xué)上的多樣性，如起源、演化、分級等的不同，可能會影響到其發(fā)生浸潤性乳腺癌的概率，浸潤性癌的類型及各種治療方法的敏感性；此外，浸潤性癌的發(fā)展應(yīng)當(dāng)也是一個循序漸進、由小增大的過程，因此，有理由推測MIBC應(yīng)當(dāng)是腫瘤發(fā)展的早期階段；最后，由原位癌進展至浸潤性癌應(yīng)當(dāng)有其階段特異性表現(xiàn)，不管從基因表達(dá)還是臨床表觀上，但就目前而言，預(yù)測DCIS進展為浸潤性癌的分子學(xué)標(biāo)志物尚未明確。因此，研究者傾向于選擇分析臨床病理特點變化這種簡單易行的方法來分析其每個階段的生物學(xué)特征，一方面可以為基礎(chǔ)研究提供思路及參考，另一方面能解決臨床診療過程中的實際問題，如本文涉及的識別有可能發(fā)生浸潤的高危原位癌患者，其宜直接進行術(shù)中腋窩前哨淋巴結(jié)活檢。

事實上，幾乎所有的MIBC均與DCIS伴發(fā)，提示DCIS是MIBC發(fā)生的重要基礎(chǔ)，本研究進一步支持了這個觀點，盡管LCIS伴微小浸潤及不超過1 mm的原發(fā)浸潤癌都符合MIBC的定義，但均十分罕見［6，8］。因此，MIBC多顯現(xiàn)伴發(fā)DCIS的臨床表現(xiàn)，如鈣化、累及乳頭的Paget病等。然而，潛在的轉(zhuǎn)移可能性使MIBC與DCIS又有著明顯的不同［7，12］：首先，MIBC的病變一般較單純DCIS大，如在Wang等［4］的研究中，63.4%的MIBC患者腫塊直徑超過2 cm；Mori等［3］的研究中其腫瘤中位直徑為3.5 cm。本研究中其中位直徑為2.5 cm，而本組中DCIS中位直徑為2.0 cm，且無論單因素還是多因素分析中，腫瘤＞2.5 cm都是發(fā)生微小浸潤的重要危險因素；其次為年齡，多因素分析顯示MIBC較DCIS患者年齡更大，這同樣得到另外幾個研究的證實［3，13］，超過50歲也成為發(fā)生微小浸潤的獨立危險因素。由此我們推測，隨時間推移的克隆演化可能是DCIS發(fā)生微小浸潤的推動力。因此，時間越長，腫瘤越大，隨機基因異常導(dǎo)致更具進攻性的腫瘤出現(xiàn)并占據(jù)優(yōu)勢，發(fā)生浸潤的可能性更高。

其次，相對于DCIS來說，文獻(xiàn)報道MIBC伴發(fā)的原位癌往往有著更高的核分級或組織學(xué)分級［3，7，14-16］。這同樣在本文中得以體現(xiàn)，85.0%的MIBC所伴發(fā)的DCIS為高級別病變，而原位癌組該比例僅為63.5%。這似乎可以解釋為高級別DCIS是多數(shù)浸潤性癌發(fā)展的必經(jīng)階段，低級別可能先進展為高級別，之后才導(dǎo)致浸潤性癌的出現(xiàn)。然而，事實可能并非如此。首先，基因陣列技術(shù)已證明大部分分子改變在原位癌和浸潤性癌中是一致的，二者有著共同的基因表達(dá)異常，顯示出高度的全基因一致性，均包括所謂的luminal、basel和HER-2擴增型，提示這些分子改變可能最先出現(xiàn)在DCIS中，然后擴展到浸潤性癌，與浸潤性癌的發(fā)生和進展有關(guān)［17-23］。另外，進一步的分析發(fā)現(xiàn)［17，24-27］，根據(jù)腫瘤形態(tài)、激素受體類型和調(diào)控基因的不同，將乳腺癌分為兩類：一組為低級別組，基因表達(dá)譜表現(xiàn)為存在ER/PR及相關(guān)調(diào)控基因的表達(dá)，缺乏HER-2和basel相關(guān)基因的表達(dá)，免疫和分子表型類似于luminal A型，主要與扁平上皮不典型增生（FEA）、不典型增生（ADH）、低級別DCIS、小葉瘤變以及相關(guān)的浸潤性癌相關(guān)。其共同的基因改變?yōu)槌^80%的病例與染色體16q缺失有關(guān)，提示低級別導(dǎo)管內(nèi)癌和分化好的浸潤癌相關(guān)；另一組為高級別組，其基因表達(dá)譜更加復(fù)雜多變，涉及到十余種對染色體的多個基因缺陷，主要與高級別DCIS、除luminal A型以外的其他癌以及內(nèi)分泌型乳腺癌相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)僅僅不到30%的高級別組存在染色體16q缺失，提示僅僅一小部分高級別DCIS是由低級別DCIS發(fā)展而來的。因此我們推測低級別DCIS和高級別DCIS是本質(zhì)上不同的病變，與不同類型的浸潤性癌的發(fā)生有關(guān)［28］。而高級別病變可能從一開始就更具有進攻性，進展為浸潤癌速率更快，因此在MIBC病例中表現(xiàn)中明顯的比例升高。

此外，從生物學(xué)分子標(biāo)志物表達(dá)來看，不同分級的DCIS之間也存在明顯的不同［24，29-31］：幾乎所有分化良好或低級別的DCIS在所有細(xì)胞中ER與PR均高表達(dá)（90%～100%），HER-2擴增很罕見（約10%），細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）在5%～6%，細(xì)胞凋亡率一般不到1%；相反，高級別DCIS中ER陽性表達(dá)比例在30%～90%，PR比例也相應(yīng)降低，HER-2擴增比例可高至70%，細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）升高到30%～40%，細(xì)胞凋亡則從不到1%增加到5%，并以鈣化的方式表現(xiàn)出來。本研究中，由于MIBC所伴發(fā)的DCIS多為高級別，因此表現(xiàn)出來ER/PR降低、HER-2擴增、Ki-67指數(shù)增加、鈣化比例升高的趨勢，說明腫瘤的侵襲性及惡性度更高，盡管多因素分析中差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

最后，本研究對CIS及MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也進行了分析。據(jù)文獻(xiàn)報道二者的大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶為微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞，DCIS的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險為0～10%［32-33］，而MIBC的風(fēng)險在0～25%［34］。本組病例中，相對于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者差異顯著（P=0.029）。進一步研究發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象：與MIBC平均1～2個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同，原位癌中的7例患者平均轉(zhuǎn)移個數(shù)15.7個（1～38個），且均為宏轉(zhuǎn)移。經(jīng)復(fù)查及復(fù)閱切片后認(rèn)為取材充分，未存在誤診。這種現(xiàn)象曾出現(xiàn)于隱匿性乳腺癌，有研究者推測這可能由于宿主對原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移灶不同免疫反應(yīng)引起，但具體原因仍有待于進一步探索。值得注意的是：所有7例患者均在術(shù)前檢查中診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此不存在術(shù)中額外的淋巴結(jié)活檢問題；而如果僅考慮對臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的患者才進行SLNB的話（去除這7例患者），原位癌組則完全沒有必要進行SLNB，而只需要對MIBC患者進行活檢，更加凸顯了找到原位癌發(fā)生微小浸潤的危險因素的重要性。此外，一些研究者認(rèn)為MIBC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率仍然很低，SLNB應(yīng)當(dāng)僅針對一些有著很高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的MIBC患者進行而非所有的MIBC患者，然而找到這些高風(fēng)險的患者依然很困難。

綜上，MIBC具有比CIS更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且多伴發(fā)于患者年齡超過50歲的較大范圍的高級別DCIS中。就目前來說，對合并這些高風(fēng)險因素的原位癌患者直接進行SLNB是一種合理和穩(wěn)妥的診治手段，可以有效避免二次手術(shù)的發(fā)生，并為下一步治療提供依據(jù)。

本研究是一項回顧性研究，主要針對一些在術(shù)前穿刺或術(shù)中活檢診斷為原位癌的病例是否應(yīng)當(dāng)進行SLNB而進行深入的分析和探討，由于保乳病例數(shù)少以及隨訪時間短等因素，因此并沒有對其復(fù)發(fā)及預(yù)后進行分析。即便如此，它仍然是目前已知的關(guān)于此類疾病的最大樣本量的研究之一，希望能對該類疾病的臨床診治提供一定的思路和參考。筆者相信未來大樣本量的前瞻性的研究以及分子生物學(xué)上的進展能完整地揭示原位癌及MIBC的本質(zhì)，以便為個體化診治指引方向。

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Clinicopathologic characteristics of the breast carcinoma in situ and their correlations with microinvasion

WANG Yi-peng1GUO Wen-qing1*ZHANG Li-hua1※MAPei-qing2ZHANG Yang1WANG Zhong-zhao1FANG Yi1XUAN Li-xue1GAO Ji-dong1WANG Jing1WANG Xiang1CHEN Guo-ji1#1
Department of Breast Surgery，2Department of Pathology，National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing Cancer Hospital，Beijing 100021，China

BackgroundroundPerforming sentinel lymph node biopsy（SLNB）for preoperative diagnosis of carcinoma in situ（CIS）remains controversial.A common scenario：some patients are diagnosed as CIS by preoperative core needle biopsy（CNB）or intraoperative frozen section，yet without SLNB，whereas microinvasive breast cancer（MIBC）is the final pathologic finding after surgery，making it a difficult choice to perform reoperation for evaluating the status of axillary lymph nodes.On one hand，the risk of lymph node metastasis is unclear for MIBC；on the other hand，the sensitivity and feasibility of SLNB as reoperation is often questionable，while axillary lymph node dissection（ALND）is left to be the only option generally.ObjectivectiveTo determine the risk factors associated with CIS and microinvasion；compare the risk of auxiliary metastasis of CIS and MIBC；determine the criteria of enrolling patients to take upfront intra and pre-operative SLNB and avoid reoperation.MethodethodAll cases with pathologically confirmed CIS（n=493）and MIBC（n=199）were included and retrospectively analyzed for clinicopathologic parameters；.comparison between the two groups were carried out with Pearson chi-square test and Fisher exact test；univariate and multivariate analysis were used to identify factors predictive of microinvasion from CIS.ResultesultThere were 4 cases of lobular carcinoma in situ（LCIS）in the CIS group，and all the others were ductal carcinoma in situ（DCIS），whereas MIBC was almost always accompanied with DCIS.Univariate analysis revealed that patients with MIBC had a higher frequency of tumors with microcalcification of BI-RADS≥4，tumor size＞2.5 cm，high-grade DCIS，ER（－），PR（－）and HER-2（+++）overexpression（all P＜0.05）；perhaps including the ki-67≥20%（P=0.057）.All these factors（including age）were further analyzed by Logistic regression analysis，and it was found that age＞50（P=0.034），tumor size＞2.5 cm（P=0.033）and high-grade DCIS（P=0.011）were independent predictors of microinvasion.Comparing to the lymph node positivity rate of 2.0%for CIS cases，the rate rose up to 5.5%for MIBC（P=0.029）.ConclusionusionThe rate of lymph node involvement was as high as 5.5%for MIBC cases.Microinvasion was associated with more extensive DCIS，higher grade and older patients（age≥50）.Therefore，upfront SLNB for patients with these characteristics is a reasonable and safe choice，by which can avoid the unnecessary reoperations and pave the way for further therapy.

rdsbreast cancer；carcinoma in situ；ductal carcinoma in situ；microinvasive breast cancer；ductal carcinoma in situ with microinvasion；sentinel lymph node biopsy

R737. 9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.07

（corresponding author），郵箱：yidoctor99@126.com

*進修醫(yī)師，原工作單位為山西煤炭中心醫(yī)院普外科

※進修醫(yī)師，原工作單位為華北石油管理局總醫(yī)院普外科

2015-04-07）