林家耀，劉劍勇，張志明

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

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TACE治療巨塊型肝癌患者預(yù)后模型的建立

林家耀，劉劍勇，張志明

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

目的分析肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療巨塊型肝癌患者預(yù)后的影響因素，建立TACE治療巨塊型肝癌的預(yù)后模型，并探討其臨床意義。方法回顧性分析157例行TACE治療的巨塊型肝癌患者的臨床資料。術(shù)后1個(gè)月開始隨訪，采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者1、2、3年生存率。采用單因素模型和Cox回歸多因素模型對(duì)性別、年齡、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰氨轉(zhuǎn)移酶(GGT)、巖藻糖苷酶(AFU)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、是否患有乙型肝炎、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、TACE次數(shù)、有無腫瘤破裂、有無肝硬化、有無腹水、門脈受侵情況、Child-Pugh分級(jí)、巴塞羅那分期(BCLC)、腫瘤供血情況、病灶單發(fā)情況共28項(xiàng)臨床病理特征行單因素和多因素分析，分析其與患者預(yù)后的關(guān)系；利用多因素分析獲得獨(dú)立影響因素的回歸系數(shù)構(gòu)建預(yù)后指數(shù)(PI)，進(jìn)而建立預(yù)后模型。根據(jù)PI值將患者分層，然后對(duì)各層患者行生存分析。結(jié)果157例患者中位生存時(shí)間是5.00個(gè)月，1、2、3年生存率分別是30.50%、15.00%、7.30%。單因素分析提示，AST、ALP、NLR、PLR、腫瘤最大直徑和腫瘤破裂是TACE治療巨塊型肝癌預(yù)后的影響因素。多因素分析提示，ALP、PLR和腫瘤最大直徑是TACE治療巨塊型肝癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。根據(jù)上述獨(dú)立影響因素的回歸系數(shù)，建立了一個(gè)PI值為3～6的預(yù)后模型。根據(jù)PI值將患者分為預(yù)后良好組(PI值為3～4，n=80)、預(yù)后中等組(PI值為5，n=59)和預(yù)后不良組(PI值為6，n=18)，其中位生存時(shí)間分別是9.00、4.00、3.00個(gè)月，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.35,P=0.00)。結(jié)論成功建立TACE治療巨塊型肝癌預(yù)后模型，該模型有助于判斷巨塊型腫瘤患者能否從TACE治療中獲益。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù); 巨塊型肝癌;預(yù)后模型

原發(fā)性肝癌是高度惡性的腫瘤，病死率居我國腫瘤病死率第2位。巨塊型肝癌是原發(fā)性肝癌的一種，因其生長迅速，常伴血管浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)患者多處于癌癥晚期，5年生存率很低。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是臨床常用的治療方法，能明顯提高患者的生存率，延長生存時(shí)間[1, 2]，但目前尚無有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后的方法。2007年4月～2015年11月，我們回顧性分析了157例行TACE治療的巨塊型肝癌患者的臨床資料，并分析其預(yù)后的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)后模型，旨在為巨塊型肝癌患者TACE治療的選擇提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料 研究對(duì)象為2007年4月～2010年8月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科收治的157例巨塊型肝癌患者，其中男141例，女16例，年齡24～78(48.40±10.51)歲；均臨床診斷或者肝穿刺病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌，符合衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤直徑≥10 cm；其中巴塞羅那分期(BCLC) A期11例、B期4例、C期142例；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)123例、B級(jí)32例；術(shù)前未行局部或全身性放、化療。排除肝功能Child-Pugh分級(jí)為 C級(jí)者；出現(xiàn)肝性腦病、頑固性腹水和食管靜脈曲張等肝功能失代償征象者;凝血功能嚴(yán)重受損(凝血酶原活性<40%或血小板數(shù)<40×109/L)者;出現(xiàn)廣泛肝外轉(zhuǎn)移者；存在阻塞性黃疸者；繼發(fā)性肝癌或伴發(fā)其他系統(tǒng)腫瘤者；臨床資料不全者。157例患者均行TACE治療。根據(jù)患者的體質(zhì)量按2 mg/kg酌情注入化療藥物，如果碘油的栓塞效果不佳，則加用明膠海綿進(jìn)行栓塞，最終32例加用明膠海綿栓塞。

1.2預(yù)后隨訪方法術(shù)后1個(gè)月開始隨訪，3～4個(gè)月隨訪1次，體檢提示可疑復(fù)發(fā)病灶時(shí)建議再次行TACE治療。本研究隨訪至2015年11月，生存時(shí)間以月計(jì)算，以首次TACE時(shí)間至死亡或末次隨訪時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)。采用Kaplan-Meier法估計(jì)患者生存率。

1.3預(yù)后模型建立方法收集患者臨床資料，采用單因素模型和Cox回歸多因素模型對(duì)性別、年齡、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰氨轉(zhuǎn)移酶(GGT)、巖藻糖苷酶(AFU)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、是否患有乙型肝炎、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、TACE次數(shù)、有無腫瘤破裂、有無肝硬化、有無腹水、門脈受侵情況、Child-Pugh分級(jí)、BCLC、腫瘤供血情況、病灶單發(fā)情況28項(xiàng)臨床病理特征行單因素和多因素分析，分析與患者預(yù)后的關(guān)系；利用多因素分析獲得的獨(dú)立影響因素的回歸系數(shù)構(gòu)建預(yù)后指數(shù)(PI)，進(jìn)而建立預(yù)后模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1巨塊型肝癌患者生存分析結(jié)果157例患者共隨訪6～89個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月，中位生存時(shí)間為5個(gè)月，1、2、3年生存率分別是30.50%(48/157)、15.00%(24/157)、7.30%(115/157)。

2.2巨塊型肝癌預(yù)后模型建立情況與驗(yàn)證單因素分析結(jié)果顯示，AST>45U/L(P=0.03)、ALP>110 U/L(P=0.03)、NLR>3(P=0.02)、PLR>200(P=0.00)、腫瘤最大直徑>12 cm(P=0.01)和有腫瘤破裂(P=0.03)是TACE術(shù)后巨塊型肝癌患者預(yù)后的影響因素。多因素分析結(jié)果提示，ALP>110 U/L(HR=1.47，95%CI為1.05～2.07，P=0.03)、PLR>200(HR=1.61，95%CI為1.10～2.34，P=0.01)和腫瘤最大直徑>12 cm(HR=1.43，95%CI為1.01～2.04，P=0.05)是TACE術(shù)后巨塊型肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)多因素分析得到的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(ALP、PLR和腫瘤最大直徑)的回歸系數(shù)計(jì)算出PI值。PI值= ALP分值(≤110 U/L 為1，>110 U/L為2)+PLR分值(≤200為1，>200為2)+腫瘤最大直徑(≤12 cm為1，>12 cm為2)，PI值范圍為3～6。比如某一患者ALP水平≤110 U/L、PLR>200和腫瘤最大直徑≤12 cm，則其PI值為4。根據(jù)PI值，我們將患者分為預(yù)后良好組(PI值=3～4,n=80)、預(yù)后中等組(PI值=5,n=59)和預(yù)后不良組(PI值=6,n=18)。這三組的生存曲線如圖1所示。預(yù)后良好組、預(yù)后中等組、預(yù)后不良組的中位生存時(shí)間分別為9.00、4.00、3.00個(gè)月。三組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.35,P=0.00)。

圖1　預(yù)后良好、中等、不良組患者的生存曲線圖

3　討論

本研究結(jié)果提示，AST、ALP、NLR、PLR、腫瘤最大直徑和腫瘤破裂是TACE治療巨塊型肝癌患者的預(yù)后影響因素；而多因素分析結(jié)果證實(shí)，ALP、PLR和腫瘤最大直徑是TACE治療巨塊型肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ALP廣泛存在于人體肝臟、膽管、胚胎和骨骼等組織中，它作為一種水解酶，能催化核酸分子脫掉5′磷酸基團(tuán)，使DNA或RNA片段的5′-P末端轉(zhuǎn)換成5′-OH末端。有研究表明，ALP參與到肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的過程，血液中高水平的ALP是HCC患者行肝移植或者肝切除術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3, 4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，局部炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。在我國，大部分的肝癌患者有乙肝病毒感染的慢性炎癥病史，因此炎癥相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)可能會(huì)對(duì)肝癌患者的預(yù)后具有十分重要的預(yù)測(cè)作用[6, 7]。對(duì)于行TACE治療的巨塊型肝癌患者而言，除腫瘤本身因感染乙肝病毒引起的慢性炎癥外，TACE治療所引起的腫瘤壞死也會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。因此，炎癥相關(guān)的生物指標(biāo)對(duì)這些患者的預(yù)后可能會(huì)具有更重要的臨床意義。近年來，常用的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)有白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、PLR和NLR等，其中較重要的是PLR、NLR。有研究報(bào)道，PLR是乳腺癌[8]、肺癌[9]患者預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。Xue 等[10]證實(shí),PLR是行TACE治療的巨塊型肝癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 高PLR值患者的1、2、3年生存率分別是22.60%、8.10%、4.10%。在本研究中，高PLR值患者的1、2、3年生存率分別17.80%、8.50%、1.00%。存在這樣的差異原因可能是兩研究的入選標(biāo)準(zhǔn)和PLR截點(diǎn)的不同。即便如此，兩研究均證實(shí)了與低PLR值的患者相比，高PLR值患者的預(yù)后較差。有研究指出，腫瘤最大直徑是HCC患者行肝移植或者肝切除術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它影響著HCC患者肝切除術(shù)后的生存時(shí)間[11]，并且與HCC患者行肝移植后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[12]。在本研究中，我們?nèi)∧[瘤最大直徑的截點(diǎn)為12 cm，即使沒有確切的證據(jù)證實(shí)該截點(diǎn)在巨塊型肝癌預(yù)后的評(píng)估方面具有重要的意義，但本研究的單因素分析提示腫瘤最大直徑≤12 cm者的中位生存時(shí)間明顯高于腫瘤最大直徑>12 cm者。

根據(jù)ALP、PLR和腫瘤最大直徑這3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)，我們建立了一個(gè)PI值為3～6的預(yù)后模型。再根據(jù)PI值將患者分為預(yù)后良好組、預(yù)后中等組和預(yù)后不良組，其中預(yù)后良好組中位生存時(shí)間明顯高于預(yù)后中等組和預(yù)后不良組。該模型將會(huì)對(duì)臨床醫(yī)生在巨塊型肝癌患者治療方案的判斷和抉擇有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于預(yù)后良好組的患者，行TACE治療能明顯延長其生存時(shí)間，故我們積極推薦其接受該治療。對(duì)于該組患者，TACE聯(lián)合其他治療方法能否更有效地提高患者的生存時(shí)間，這需要我們進(jìn)一步的研究和探索。對(duì)于預(yù)后中等組患者，雖然TACE治療使患者僅有一點(diǎn)受益，但是治療效果仍不十分理想；因此，在治療方案選擇方面我們不推薦單獨(dú)行TACE治療，而是建議TACE聯(lián)合其他治療方式，如TACE聯(lián)合微波消融治療、TACE聯(lián)合放射性粒子植入治療、TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝瘤內(nèi)無水乙醇注射治療、TACE聯(lián)合外放療治療等。而對(duì)于預(yù)后不良組的患者，TACE不能使其受益，因此不建議行TACE治療，而是尋找并探索其他更適合他們的治療方式。

本研究通過回顧性分析TACE治療的巨塊型肝癌患者的資料，建立了TACE治療巨塊型肝癌的預(yù)后模型，該模型有助于臨床醫(yī)生對(duì)巨塊型肝癌患者治療方案的抉擇。對(duì)于那些ALP較低、PLR值較小和腫瘤最大直徑較短的巨塊型肝癌患者，TACE能明顯延長其生存時(shí)間。本研究為回顧性研究，該預(yù)后模型需要前瞻性研究的進(jìn)一步證實(shí)。

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廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(桂科攻1355005-3-3)。

劉劍勇(E-mail： ljyljy99@aliyun.com)

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R737

B

1002-266X(2016)18-0050-03

201-01-08)