張文龍，陳　敏△，王　磊，劉　楷，?！×?，劉再鋅（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院肝病研究所，重慶400000；.利川市南坪醫(yī)院，湖北445400）

干擾素-α治療慢性乙型肝炎患者外周血T細(xì)胞亞群變化的meta分析

張文龍1，陳敏1△，王磊1，劉楷1，常玲1，劉再鋅2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院肝病研究所，重慶400000；2.利川市南坪醫(yī)院，湖北445400）

目的應(yīng)用meta分析來探討干擾素-α治療前后慢性乙型肝炎患者T細(xì)胞亞群的變化。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、EMbase、Pubmed、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等建庫至2015年6月的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究及其他meta分析等采用Rev Man5.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入16篇參考文獻(xiàn)，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較健康組均下降，CD8+T比例升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（-5.57～-3.06）、95%CI（-0.49～-0.38）、95%CI（3.73～5.65），Z=6.73、15.62、9.62，P＜0.01］。干擾素-α治療后有應(yīng)答組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較無應(yīng)答組均升高，但CD8+T比例下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（6.52～9.52）、95%CI（0.13～0.30）、95%CI（-8.73～-5.51），Z=9.34、5.02、8.66，P＜0.01］。結(jié)論外周血T細(xì)胞亞群比例及比值變化對(duì)于慢性乙型肝炎患者免疫狀態(tài)及抗病毒治療療效判斷方面有一定的參考作用。

肝炎，乙型，慢性；T淋巴細(xì)胞；干擾素α；治療結(jié)果；Meta分析

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性問題，我國屬于高流行區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國HBV感染者約9 300萬例，每年約有35萬例患者的死亡與HBV感染有關(guān)［1］。目前有研究認(rèn)為，機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂，未能及時(shí)有效地清除病毒是HBV感染慢性化及其發(fā)展的主要原因［2］。外周血T淋巴細(xì)胞亞群是反映人體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的重要指標(biāo)，慢性肝炎與細(xì)胞免疫有一定關(guān)系，但不同研究之間某些結(jié)果存在差異。為此，本文采用循證醫(yī)學(xué)方法，選擇高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究及其他meta分析等系統(tǒng)評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者T淋巴細(xì)胞亞群變化，旨在為臨床應(yīng)用及科研提供客觀依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）干預(yù)措施為干擾素-α（INF-α）；（2）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究及其他meta分析等，Jadad評(píng)分大于或等于3分；（3）受試者為16歲以上符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)報(bào)告；（2）合并丙型肝炎病毒（HCV）等感染；（3）樣本資料沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或樣本資料交代不清。

1.2方法

1.2.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、EM-base、Pubmed、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等建庫至2015年6月的相關(guān)數(shù)據(jù)。檢索詞包括慢性乙型肝炎、干擾素-α、T淋巴細(xì)胞、chronic hepatitis b、INF-α和T cells等。

表1　納入研究對(duì)象一般情況

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.2.2療效判定指標(biāo)INF-α治療6個(gè)月后HBV-DNA和（或）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰為有應(yīng)答，否則視為無應(yīng)答。

1.2.3納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及信息提取由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入試驗(yàn)并評(píng)價(jià)質(zhì)量，納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分法［3］，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方研究者意見解決。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0軟件。若有異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，然后再對(duì)異質(zhì)性原因作進(jìn)一步分析，若研究間無異質(zhì)性即用固定效應(yīng)模型合并。處理效應(yīng)量以95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)285篇，閱讀文題、摘要，甚至全文后，共有16篇文獻(xiàn)［4-19］符合納入標(biāo)準(zhǔn)而入選本研究。各納入研究對(duì)象的一般情況及各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、2。

2.2慢性乙型肝炎患者組T細(xì)胞亞群變化的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1兩組外周血CD4+T細(xì)胞比例變化比較對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的7項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=5.15，I2=0，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T細(xì)胞比例明顯低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（-5.57～-3.06），Z=6.73，P＜0.01］。

2.2.2兩組外周血CD8+T細(xì)胞比例變化比較對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=9.67，I2=28%，P=0.21），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T細(xì)胞比例明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（3.73～-5.65），Z=9.62，P＜0.01］。

2.2.3兩組外周血CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值變化比較

對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=10.46，I2=33%，P=0.16），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值明顯低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（-0.49～-0.38），Z=15.62，P＜0.01］。

2.2.4慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組與無應(yīng)答組外周血CD4+T細(xì)胞比例變化比較對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=4.59，I2=13%，P=0.33），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組CD4+T細(xì)胞比例明顯高于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（6.22～9.52），Z=9.34，P＜0.01］。

2.2.5慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組與無應(yīng)答組外周血CD8+T細(xì)胞比例變化比較對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的5項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2= 4.10，I2=2%，P=0.39），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組CD4+T細(xì)胞比例明顯高于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（-8.73～-5.51），Z=8.66，P＜0.01］。

2.2.6慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組與無應(yīng)答組外周血CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值變化比較對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的3項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=3.30，I2=39%，P=0.19），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。meta分析結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應(yīng)答組CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值明顯高于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［95%CI（0.13～0.30），Z=5.02，P＜0.01］。

3　討　論

HBV感染后的肝臟病變是機(jī)體一系列免疫反應(yīng)造成肝細(xì)胞的病理性損害，機(jī)體免疫功能及病毒的逃避免疫能力決定了HBV感染的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸［20］。宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)是依靠殺傷性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及抗體依賴的細(xì)胞毒性作用發(fā)生的，通過細(xì)胞溶解及非溶解機(jī)制清除機(jī)體感染的HBV，其中T細(xì)胞參與的細(xì)胞毒效應(yīng)起主要作用［21］，特別是HBV特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)和CD8+T反應(yīng)對(duì)HBV的清除和疾病的轉(zhuǎn)歸有重要影響［20，22-23］。

慢性乙型肝炎患者往往存在不同程度的細(xì)胞免疫功能紊亂，T細(xì)胞亞群失衡而免疫功能低下，CD4+T/ CD8+T比值較健康組均下降，CD8+T比例升高。CD4+T比例、CD8+T細(xì)胞比例、CD4+T/CD8+T比值對(duì)慢性乙型肝炎患者免疫水平的判斷有一定價(jià)值。

抗病毒治療可影響機(jī)體細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答，是治療慢性乙型肝炎的重要環(huán)節(jié)［24-25］。INF-α有直接抑制HBV復(fù)制并可通過抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能而增強(qiáng)抑制HBV復(fù)制及清除HBV的能力［22，26］。本研究結(jié)果顯示，INF-α治療后有應(yīng)答組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較無應(yīng)答組均升高，CD8+T比例下降。提示CD4+T、CD8+T比例、CD4+T/ CD8+T比值變化對(duì)INF-α療效判斷有一定價(jià)值。

綜上所述，T細(xì)胞亞群檢測(cè)不僅是一種必要的患者免疫水平評(píng)估手段，還是一種不可少的療效檢測(cè)手段，其可為臨床及科研提供前瞻性的參考。

［1］Liu C，Wang YM，F(xiàn)an K.Epidemiological and clinical features of hepatitis B virus related liver failure in China［J］.World J Gastroenterol，2011，17（25）：3054-3059.

［2］Frebel H，Richter K，Oxenius A.How chronic viral infections impact onantigen-specific T-cell responses［J］.Eur J Immunol，2010，40（3）：654-663.

［3］Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary［J］.J Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［4］吳曉楓，秦浩歌，辛小麗，等.慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8（4）：525-526.

［5］何庭宇，盧蘭芬，楊山虹，等.乙型肝炎患者不同病期免疫功能指標(biāo)與肝功能的關(guān)系［J］.國外醫(yī)學(xué)：臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2005， 26（8）：560-561.

［6］田瑛，邱志峰，李太生.慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎病毒攜帶者外周血T細(xì)胞亞群的變化和意義［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（47）：3354-3358.

［7］詹愛琴，劉佩芝，左維澤.HBV感染者外周血T細(xì)胞亞群的研究［J］.新疆醫(yī)學(xué)，2008，38（9）：11-13.

［8］鄭紀(jì)山，王壽明，唐雨德，等.乙型肝炎病毒感染者外周血T細(xì)胞亞群和穿孔素-顆粒酶變化［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2009，16（12）：4-6.

［9］韋毅，楊京.不同抗病毒方案治療慢性乙型肝炎對(duì)患者T細(xì)胞亞群的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（32）：95-100.

［10］強(qiáng)占榮，林中，易彩霞，等.慢性HBV感染者外周血淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞檢測(cè)的臨床意義［J］.中國中醫(yī)藥資訊，2011，3（18）：44-45.

［11］王輝，高建鵬，游晶.慢性乙型肝炎病毒感染者外周血T細(xì)胞亞群變化與其血清HBVDNA的水平分析［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2012，21（6）：418-422.

［12］王衛(wèi)國，張夏，黃傳榮，等.慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的變化［J］.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28（6）：135-137.

［13］梁勁松，鄧鑫，文彬，等.不同臨床類型乙型病毒性肝炎患者淋巴細(xì)胞亞群的差異性分析［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2015，44（2）：75-77.

［14］吳興柳，朱學(xué)俊.慢性乙型肝炎患者干擾素治療前后細(xì)胞免疫狀態(tài)的變化及其意義［J］.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，20（9）：829-833.

［15］李東復(fù)，黃革，閆峻，等.慢性乙型肝炎患者干擾素α治療后T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子變化［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，29（6）：803-805.

［16］王彩生.慢性乙肝患者血清下淋巴細(xì)胞水平的變化與干擾素療效關(guān)系的臨床研究［D］.呼和浩特：內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院，2006.

［17］肖光明，何凱茵，連粵湘，等.α干擾素治療慢性乙型肝炎早期外周血T淋巴細(xì)胞亞群和血清肝纖維化指標(biāo)的變化［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2005，8（2）：80-82.

［18］徐公民.慢性乙型肝炎患者免疫狀態(tài)變化規(guī)律研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（2）：280-281.

［19］張曉培，秦愛蘭，張玉婷，等.聚乙二醇干擾素治療33例慢性乙型肝炎的療效［J］.江蘇醫(yī)藥，2014，40（11）：1277-1279.

［20］Bertoletti A，Gehring AJ.The immune response during hepatitis B virus infection［J］.J Gen Virol，2006，87（Pt6）：1439-1449.

［21］王敏，王福生，劉敬超.慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細(xì)胞亞群與病程相關(guān)性的研究［J］.肝臟，2003，8（2）：18-20.

［22］駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：391.

［23］Baumert TF，Thimme R，von Weizasacker F.Pathogenesis of heapatites B virus infection［J］.World J Gastroenterol，2007，13（1）：82-90.

［24］杜曉菲，陳新月.細(xì)胞因子及其檢測(cè)方法在慢性肝炎中的意義［J］.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2007，34（2）：131-133.

［25］閻雙媛，曹治宸.慢性乙型肝炎免疫功能缺陷與抗病毒治療現(xiàn)狀［J］.國際內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34（8）：460-463.

［26］朱幼芙，賀玉凱.干擾素的作用機(jī)制［J］.中華肝臟病雜志，2007，15（11）：845-846.

MetaanalysisonchangeofperipheralbloodTcell subsets in patients with chronic hepatitis B treated by interferon alpha

Zhang Wenlong1，Chen Min1△，Wang Lei1，Liu Kai1，Chang Ling1，Liu Zaixin2（1.Institute of Hepatology，Second Affiliated Hospital ofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400000，China；2.NanpingHospitalofLichuanCity，Lichuan，Hubei445400，China）

ObjectiveTo investigate the change of peripheral blood T cell subsets before and after interferon alpha therapy in the patients with chronic hepatitis B by using the meta-analysis.MethodsThe Cochrane library，EMbase，PubMed，Wanfang digital periodical full text database，China journal full text database，CNKI and VIP database were retrieved from their establishment to June 2015，the randomized controlled trials（RCT）conforming to the inclusion standard，cohort studies and other Meta analysis were analyzed by the RevMan 5.0 software.ResultsSixteen references were included.The proportion of peripheral blood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T in the chronic hepatitis B patients group were decreased compared with the healthy group，while the proportion of CD8+T was increased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （-5.57--3.06），95%CI（-0.49--0.38），95%CI（3.73-5.65），Z=6.73，15.62，9.62，P＜0.01］.The proportion of peripheralblood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T after interferon alpha therapy in the response group were increased compared with the non-response group，while the proportion of CD8+T was decreased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （6.52-9.52），95%CI（0.13-0.30），95%CI（-8.73--5.51），Z=9.34，5.02，8.66，P＜0.01］.ConclusionThe changes of the proportion and ratio of peripheral blood T cell subsets have the certain reference value for judging the immune state and the efficacy of antiviral therapy in the patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B，chronic；Tlymphocytes；Interferon α；Treatment outcome；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.010

A

1009-5519（2016）11-1629-03

張文龍（1987-），碩士研究生，主要從事慢性乙型病毒性肝炎細(xì)胞免疫的研究。
△

，E-mail：1563827438@qq.com。

（2016-02-03）