甘立霞（第三軍醫(yī)大學生物化學與分子生物學教研室，重慶400038）

doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.001　文獻標識碼：A　文章編號：1009-5519（2016）11-1601-05

·專家筆談·

二甲雙胍的臨床作用及研究進展*

甘立霞（第三軍醫(yī)大學生物化學與分子生物學教研室，重慶400038）

二甲雙胍；降糖藥物；肥胖；腫瘤；臨床適應癥；綜述

doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.001文獻標識碼：A文章編號：1009-5519（2016）11-1601-05

二甲雙胍是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的首選藥物，近年來其功能擴展到減肥、治療非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、抗腫瘤，以及抗衰老、延長壽命等方面。本文就二甲雙胍的臨床應用及其作用機制的相關進展進行綜述，以期為臨床醫(yī)務工作者及科研人員提供參考，并期待在更多的臨床及基礎研究中對其療效及作用機制進行進一步驗證。

1　二甲雙胍是T2DM治療的核心藥物

二甲雙胍是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一，由于二甲雙胍具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)，以及良好的衛(wèi)生經濟學效益證據(jù)，該藥已經成為全球控制糖尿病的核心藥物。中華醫(yī)學會內分泌學分會組織了多位臨床專家、藥學專家，制訂并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應用專家共識》［1］，用以指導中國的臨床醫(yī)生和患者正確認識并合理使用二甲雙胍。

二甲雙胍在T2DM治療中具有不可替代的基石地位，體現(xiàn)在如下幾個方面：（1）二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超體質量或肥胖與否，都被推薦為T2DM患者的首選藥物；（2）對于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體質量過度增加；（3）二甲雙胍適用的年齡從10～80歲，對于10歲以下的兒童，目前尚無安全性的臨床證據(jù)，對于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測腎功能；（4）二甲雙胍不存在肝毒性、腎毒性，其胃腸道反應（包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等）絕大多數(shù)是暫時的，一般在用藥的前10周消失，可采用“小劑量開始、逐漸加量”減少治療初期不良反應；（5）除了單藥治療外，二甲雙胍可以與眾多降糖藥物聯(lián)合，取得更好的降糖效果。已經證實的有以下幾類：二甲雙胍聯(lián)合胰島素促泌劑（磺脲類、格列奈類藥物）、二甲雙胍聯(lián)合胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物）、二甲雙胍聯(lián)合胃腸道葡萄糖吸收抑制劑（α-糖苷酶抑制劑）、二甲雙胍聯(lián)合腸促胰島素類降糖藥物［胰高血糖素樣多肽-1（glucagon-like pep tide-1，GLP-1）類似物或受體激動劑、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑］，以及二甲雙胍聯(lián)合胰島素。

二甲雙胍的降糖機制包括：（1）通過腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated pro tein kinase，AMPK］依賴和不依賴的方式直接抑制肝臟的糖異生，降低空腹血糖；（2）通過提高外周組織（肌肉、脂肪）對葡萄糖的攝取和利用降低餐后血糖；（3）通過抑制脂肪合成，改善胰島素抵抗，從而降低血糖；（4）增強β細胞對血糖的應答分泌功能；（5）升高GLP-1水平；（6）通過作用于腸道菌群、增強腸道內膽汁酸濃度等多種途徑降低血糖。

2　二甲雙胍具有明確的心血管保護作用

糖尿病患者主要病死于心血管并發(fā)癥，包括大血管并發(fā)癥（如腦卒中、冠心病、心肌梗死）及微血管并發(fā)癥（如腎病、視網膜損傷、周圍神經疾?。渲写蠹s70%以上的糖尿病患者死于心腦大血管疾病。因此，降糖治療的同時能否防止心血管并發(fā)癥一直是判斷糖尿病藥物治療是否長期獲益的重要標準。英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）針對此問題進行了長達20年（1977～1997年）的前瞻性、多中心（23個中心）、大樣本（5 102例）、隨機、對照研究，明確回答了降糖治療能顯著降低糖尿病并發(fā)癥的風險［2］。特別是有研究比較了二甲雙胍與其他降糖藥物（胰島素、磺脲類藥物）治療對肥胖T2DM患者心血管并發(fā)癥的影響，顯示使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35%，心肌梗死風險下降39%［2］。繼UKPDS結果發(fā)布后，該研究又繼續(xù)進行了10年的隨訪，結果顯示二甲雙胍治療組大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應，且降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素［3］，二甲雙胍是目前唯一被《2013美國臨床內分泌醫(yī)師學會指南》推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物［4］。

我國新診斷冠心病（CHD）合并糖尿病患者約97%存在餐后高血糖，與空腹血糖相比，餐后高血糖與心血管病死的關系更加密切。在2014年發(fā)布的《心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應用專家共識》建議，對于餐后高血糖患者，可選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類降糖藥、α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑以干預空腹血糖和餐后血糖，能更好地降低糖化血紅蛋白（HbA1c），進而降低大/微血管病變等臨床獲益［5］。

二甲雙胍對心血管具有保護作用，心血管疾病的危險因素包括血脂異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、高血壓、NAFLD等。二甲雙胍能降低血糖、改善NAFLD和胰島素抵抗（IR）（尤其是肝臟和肌肉）、減輕體質量、改善血脂［主要是改善三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）及總膽固醇（TC）水平，對高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）改變不明顯］和抗凝等。此外，二甲雙胍可以緩解氧化應激和血管炎性反應、改善血管內皮細胞功能［6］。

3　二甲雙胍具有控制體質量的作用

肥胖是T2DM和心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，目前對肥胖患者首選的治療措施是生活方式干預（飲食和鍛煉），對極度肥胖患者采用胃旁路術等代謝手術治療，這些治療措施能顯著降低體質量（＞25 kg）。然而，由于機體存在強大的補償機制，減少體質量后維持良好的體質量是患者面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。越來越多的研究證實，二甲雙胍具有穩(wěn)定、持久且相對溫和地減少體質量（1～5 kg）效果，這一結論得到了來自T2DM患者及非糖尿病人群的支持。在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍單藥治療16周，可使正常［體質量指數(shù)（body mass index，BMI）18.5～＜24.0 kg/m2］、超體質量（BMI 24.0～＜28.0 kg/m2）、肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）患者的體質量分別下降1.47、2.81、2.92 kg［7］。在血糖正常的非糖尿病人群（包括上身肥胖、代謝綜合征、BMI＞27 kg/m2）給予二甲雙胍（1700～2500 mg/d）進行長達1年的觀察也顯示，治療組可引起體質量降低2～5 kg［8-9］。Malin等［10］報道給予糖耐量受損的肥胖患者二甲雙胍（2 000 mg/d）3個月（輔助或不輔助鍛煉），與安慰劑對照組或只進行鍛煉的組別相比，可使體質量降低3 kg。同樣，在胰島素抵抗的青少年中進行生活方式干預的同時輔助二甲雙胍（2 000 mg/d）比僅給予二甲雙胍組體質量降低更多，提示二甲雙胍具有在鍛煉之外的抑制食欲作用［11］。上述結果表明，二甲雙胍不能作為嚴重病態(tài)肥胖患者減少體質量達標（＞25 kg）的推薦治療方式，但是對于輕度肥胖、嚴重肥胖者減少體質量后體質量的維持，以及防止藥物引起的體質量增加具有良好的效果。

肥胖的根本原因是能量攝入超過能量消耗。二甲雙胍不影響每天能量消耗［10］，因此其減肥作用主要是通過降低攝食引起的。二甲雙胍降低攝食的機制復雜，涉及中樞、脂肪及胃腸道信號，主要有以下幾個方面：（1）二甲雙胍能直接穿過血-腦脊液屏障后作用于下丘腦，抑制促食欲多肽，如神經肽Y（NPY）及刺鼠相關蛋白質（agoutirelated protein，AgRP），減少攝食；（2）二甲雙胍促進下丘腦瘦素受體（OB-Rb）表達，增強瘦素的敏感性，介導瘦素的抑制食欲效應；（3）二甲雙胍增強中樞胰島素敏感性，促進阿片黑素促皮質激素原（proopiomelanocortin，POMC）的表達（POMC神經元能夠增加飽腹感，抑制食欲）；（4）二甲雙胍可抑制DPP-4、升高GLP-1、增強中樞飽食信號POMC的表達；（5）二甲雙胍可能通過調節(jié)腸道菌群影響攝食［12］。

4　二甲雙胍有望成為抗腫瘤藥物

2001年，Schneider等［13］首次在藥物誘導的倉鼠胰腺癌動物模型中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗腫瘤活性。研究者采用致癌劑N-（2-氧丙基胺）乙酰胺［N-nitrosobis-（2-oxopropyl）amine］處理倉鼠后，將動物分為兩組，一組用高脂喂養(yǎng)（HF），另一組高脂喂養(yǎng)同時在飲用水中加入二甲雙胍，結果發(fā)現(xiàn)，42周后HF組有50%的倉鼠發(fā)生胰腺癌，而在加入二甲雙胍組則無一例發(fā)生胰腺癌。2005年，Evans等［14］首次在英國的一項大型病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療與T2DM患者癌癥發(fā)生風險的降低具有相關性，并且二甲雙胍的保護效應隨著使用時間的延長和使用次數(shù)的增加呈逐漸增強趨勢。迄今為止，超過150篇文獻報道了二甲雙胍在人類不同腫瘤中的作用，包括乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和卵巢癌等。也有新的研究證據(jù)支持二甲雙胍具有抗腫瘤效應。近期韓國的一項研究報道顯示，二甲雙胍能顯著改善糖尿病胃癌患者術后存活時間及預后［15］。該研究共納入1 974例接受根治性切除術的胃癌患者，其中132例糖尿病患者服用二甲雙胍，194例糖尿病患者未服用二甲雙胍，其余1 648例為非糖尿病患者，平均隨訪時間6.2年，結果發(fā)現(xiàn)，381例患者死亡（死亡率為19.3%），其中302例患者死于胃癌（胃癌死亡率為15.3%）。非糖尿病患者的無復發(fā)生存期（P＜0.000 1）、帶瘤生存期（P=0.006）、總體生存期（P＜0.000 1）均較糖尿病患者更長。服用二甲雙胍的糖尿病患者無復發(fā)生存期 （風險比HR=0.633，95%CI 0.410～0.977）、帶瘤生存期（風險比HR=0.570，95%CI 0.334～0.975）、總體生存期（風險比HR=0.584，95%CI 0.369～0.926）均較未服用二甲雙胍的患者顯著延長。并且累計服用二甲雙胍每6個月就能使癌癥的復發(fā)、死亡率及全因死亡率顯著降低。

但是，相反的結論一直存在，有研究認為二甲雙胍對T2DM患者癌癥發(fā)生風險、存活時間、死亡風險等均無顯著影響［16］，這些證據(jù)涵蓋乳腺癌、子宮內膜癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌等多種腫瘤。北愛爾蘭的一項最新研究認為糖尿病患者服用二甲雙胍對結腸癌、直腸癌患者的存活時間無影響。該研究采用以人群為基礎的回顧性隊列方法，共納入1 197例糖尿病結腸癌、直腸癌患者，其中382例患者死亡。他們發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍與結腸癌、直腸癌死亡率無任何相關性（風險比HR=1.06，95%CI 0.80～1.40）。另外，服用其他降糖藥物如磺脲類（風險比HR=1.14，95%CI0.86～1.51）、胰島素（風險比HR=1.35，95%CI 0.95～1.93）、噻唑烷二酮（風險比HR=0.73，95%CI 0.46～1.14）均與結腸癌、直腸癌的死亡率無相關性［17］。同時，這些藥物的服用累積時間與全因死亡率也無相關性。

這些不同的結果使二甲雙胍是否確有抗腫瘤效應備受關注。一方面，大量基礎研究在分子、細胞及整體水平上均為二甲雙胍的抗腫瘤機制提供了豐富的依據(jù)［18］，包括：（1）在整體水平上，二甲雙胍能顯著降低糖尿病患者腫瘤發(fā)生的危險因素，包括降低血糖、減輕胰島素抵抗及降低血漿胰島素水平；（2）在局部組織中，二甲雙胍能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）顯著抑制促炎性因子的表達、抑制血管生成、增強腫瘤微環(huán)境中殺傷性CD8+腫瘤浸潤T淋巴細胞的數(shù)量［19］；（3）在細胞水平上，二甲雙胍能直接進入腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞增殖、細胞的惡性轉化及腫瘤干細胞的生長［20］。另一方面，反對方認為目前有關二甲雙胍抗腫瘤的證據(jù)大多數(shù)來源于回顧性隊列研究和病例對照研究，缺乏嚴格的前瞻性或隨機對照研究；同時，二甲雙胍對于非糖尿病患者是否有抗腫瘤作用也缺乏證據(jù)。因此可以預測未來將有更多的臨床研究評估二甲雙胍在人類不同腫瘤中的作用，目前在臨床研究網站上（www.clinicaltrials.gov.）注冊登記的相關項目已超過200項，內容涉及二甲雙胍作為輔助或新輔助化療藥物或傳統(tǒng)化療的增敏藥物等內容。

5　二甲雙胍改善NAFLD

NAFLD是以IR和肝臟TG過度沉積為特征的代謝應激性肝臟損傷，患者無過量飲酒史，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。在西方發(fā)達國家的成年人中，NAFLD發(fā)病率高達20%～33%，其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%。肥胖癥患者NAFL患病率為60%～90%、NASH為20%～25%、肝硬化為2%～8%［21］。我國成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD與代謝綜合征（肥胖、T2DM、高血壓、血脂紊亂）互為因果關系。一方面，肥胖、IR、T2DM、高血壓是NAFLD的危險因素，另一方面NAFLD可加重IR、促進高脂血癥、誘導T2DM及心血管疾病，形成惡性循環(huán)。

盡管肝臟脂肪沉積與遺傳因素相關，但導致NAFLD流行的主要因素是肥胖［22-23］。肥胖導致NAFL的機制主要與IR有關［24］。IR導致內臟脂肪動員加強，使大量脂肪酸進入肝細胞［25］；同時，肝細胞自身合成脂肪酸能力增強［25］，使肝臟TG合成超過TG輸出及其分解代謝，從而造成大量TG沉積在肝臟。NASH的發(fā)病機制尚不清楚，以“二次打擊學說”廣為接受，即肝臟脂質沉積為第一次打擊，長期肝細胞脂肪變性引起的肝細胞氧化應激損傷、細胞壞死，誘導肝臟促炎性免疫加強，引起免疫損傷等多種“二次打擊因素”或多重打擊因素有關。

由于二甲雙胍具有明確的改善胰島素抵抗、降低體質量及抗炎的作用，對于合并肥胖的NAFLD患者，如果在改變生活方式（控制飲食、加強運動、減少體質量和腰圍）6～12個月體質量仍未能降低5%的患者，二甲雙胍作為二級干預治療被推薦使用［21］。

6　二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS是以慢性無排卵、閉經或月經稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合癥候群，又稱為多囊卵巢病。其發(fā)病原因目前認為主要與內分泌和代謝功能紊亂有關。下丘腦-垂體-卵巢軸調節(jié)功能異常，導致垂體分泌的促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）比例失調所致。由于FSH減少，LH增多，促使卵巢的卵泡不能發(fā)育成熟，不能排卵，而形成囊狀卵泡，最后成為多囊卵巢。此外，約50%～70%的PCOS患者存在IR，及由此引起的代償性高胰島素血癥。盡管PCOS不是二甲雙胍的適應證，但大量循證醫(yī)學證據(jù)表明二甲雙胍可降低血漿胰島素水平，增加胰島素敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛癥狀，使月經規(guī)律，誘導排卵［26］。美國內分泌學會推薦二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/糖耐量受損（IGT）患者，生活方式干預（一線治療）失敗或月經不規(guī)則且無法應用避孕藥（二線治療）情況下的一種治療藥物［1］。我國PCOS臨床診療指南中也將二甲雙胍作為伴肥胖或IR的PCOS患者的藥物，用于改善IR及其并發(fā)癥［27］。

7　二甲雙胍是潛在的抗衰老藥物

衰老與多種疾病（T2DM、心血管疾病、癌癥、神經退行性疾病等）發(fā)生有關。隨著人類平均壽命的延長，老齡相關疾病患者的數(shù)量在快速增長，已經成為發(fā)達國家和發(fā)展中國家共同面臨的巨大挑戰(zhàn)和經濟負擔。如何能在延長壽命的同時降低老齡相關疾病，最大限度地延長健康壽命（healthy lifespan）是抗衰老研究的宗旨。大量的動物實驗結果顯示，二甲雙胍具有抗衰老、延長壽命的作用。給線蟲的培養(yǎng)基中添加不同濃度的二甲雙胍（25、50、100 mmol/L）能使壽命分別延長18%、36% 和3%［28］。雄性C57BL/6小鼠食物中添加0.1%的二甲雙胍能使其平均壽命延長約5.83%；相反，當食物中二甲雙胍的劑量增大至1%時，小鼠壽命縮短14.4%［29］。動物實驗結果顯示，使用二甲雙胍的時間越晚，壽命延長作用越小。雌性自發(fā)高血壓小鼠（SHR）在3個月齡時給予二甲雙胍，其平均壽命可延長14%；而在9個月齡時給予二甲雙胍，平均壽命僅可延長6%；當在15個月齡時給予二甲雙胍，不能使壽命延長；二甲雙胍還具有抗衰老、推遲雌性SHR小鼠月經周期關閉的效應［30］。特別是近期，一項涉及18萬例的大樣本回顧性研究結果顯示二甲雙胍可顯著延長人體壽命，研究人員發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的T2DM患者生存時間比非糖尿病患者平均長15%［31］。

衰老的生物學機制涉及：（1）遺傳不穩(wěn)定；（2）端?？s短；（3）表觀遺傳改變；（4）蛋白質內穩(wěn)態(tài)喪失；（5）營養(yǎng)感應失調；（6）線粒體功能障礙；（7）細胞老化；（8）干細胞衰竭；（9）細胞-細胞通訊改變［32］。胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF-1）信號途徑和營養(yǎng)效應途徑（如mTOR途徑）在調控衰老及其相關疾病中發(fā)揮關鍵作用。2013年在意大利Erice舉行的“減緩人類衰老的干預措施”專題討論會上，來自“衰老生物學和遺傳學”的專家們選出了最有希望在人體上進行抗衰老的干預措施，包括：（1）模擬長期飲食限制（如周期性禁食的模擬、蛋白質限制等）的飲食干預策略；（2）抑制生長激素/IGF-1軸的藥物；（3）抑制mTOR-S6K信號途徑的藥物；（4）激活AMPK或特異sirtuins的藥物、使用亞精胺及其他表觀遺傳調節(jié)劑；（5）抑制炎性反應的藥物；（6）長期使用二甲雙胍［33］。美國擬開展二甲雙胍抗衰老的臨床試驗研究，將募集3 000例70歲以上的非糖尿病老年人，連續(xù)跟蹤5年，重點觀察受試者接受二甲雙胍治療后罹患疾病和死亡的情況，研究結果將在非糖尿病患者及健康人中證實二甲雙胍是否具有延長壽命的作用。

8　結　語

二甲雙胍是安全、有效且物美價廉的T2DM核心藥物。隨著對其療效及作用機制研究的深入，二甲雙胍的適應證已經從降糖藥物拓展到降低體質量、改善IR、治療NAFLD、保護心血管、抗炎、抗腫瘤及抗衰老等多個方面。未來需要大量的臨床試驗對二甲雙胍聯(lián)合其他藥物對不同疾病適應證的療效進行觀察和評價，二甲雙胍除降糖作用外的多種效應（如抗腫瘤、抗炎、心血管保護效應等）是否在非糖尿病患者中存在、遺傳因素是否影響二甲雙胍對不同疾病的療效等諸多問題均有待于在更多的基礎和臨床試驗中加以闡明。

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甘立霞，博士，女，1965年出生，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學生物化學與分子生物學教研室教授，博士生導師。先后在美國佛羅里達大學、伊利諾伊大學芝加哥分校、美國哥倫比亞大學糖尿病中心及加拿大麥吉爾大學從事胰島素及瘦素與肥胖糖尿病的研究。近年研究工作主要集中在胰島素抵抗與糖尿病、瘦素的功能與肥胖及非酒精性脂肪性肝病。作為課題負責人先后承擔過5項國家自然科學基金課題及3項全軍課題等十余項科研項目。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文60余篇，其中在Cell Rep，Endocrinology，Mol Endocrinol，Biochem J，J Neurochem等雜志上發(fā)表SCI論文17篇。是國家自然科學基金一審同行評議專家，《第三軍醫(yī)大學學報》、《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》雜志編委，Journal of Neurochemistry、Journal of Endocrinology、Journal of Molecular Endocrinology、Journal of diabetes and its complications、《中國生物化學與分子生物學報》等雜志審稿人。副主編或參編教材及專著6部，培養(yǎng)碩士研究生7名，博士研究生2名。獲解放軍軍隊院校“育才銀獎”，軍隊優(yōu)秀專業(yè)技術人才崗位津貼，第三軍醫(yī)大學“教學明星”。

國家自然科學基金資助項目（81270482）。
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，E-mail：ganlixia@yahoo.com。

（2016-03-01）