凌子希綜述，魏倩萍審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶400016）

·臨床研究·

骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具（FRAX）的優(yōu)勢及局限性*

凌子希綜述，魏倩萍△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶400016）

風(fēng)險調(diào)節(jié)；骨折；骨密度；數(shù)學(xué)計算；綜述

目前骨密度（BMD）測量已被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥（OP）的診斷、療效監(jiān)測和骨折風(fēng)險預(yù)測的臨床實踐中，而BMD值預(yù)測骨折具有高特異性、低敏感性的特點。骨折風(fēng)險運算法如骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具（FRAX）包括了除BMD值以外的其他多項獨立的骨折危險因素，具有一定的骨折風(fēng)險預(yù)測價值，本文著重討論FRAX在臨床使用中的優(yōu)勢和局限性。

1　背景與原理

OP是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)損壞，以致骨脆性增加、骨折風(fēng)險增高的全身系統(tǒng)性骨?。?］，OP主要臨床表現(xiàn)包括疼痛、身高縮短及骨折，其中疼痛最為常見，當(dāng)骨量減少超過12%時即可出現(xiàn)，而骨折為OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥，稱骨質(zhì)疏松性骨折（OF），即在受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒又屑纯砂l(fā)生骨折［2］，WHO在1994年提出一種基于峰值BMD的標(biāo)準(zhǔn)差評分（T-scores），這是一種以骨礦物含量與骨折風(fēng)險的反比關(guān)系為基礎(chǔ)的OP分類方法［3］。同時，WHO將雙能X射線（DXA）測定的BMD T值小于或等于-2.5作為OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Melton等［4］研究顯示，被檢測區(qū)域BMD下降1個標(biāo)準(zhǔn)差，該區(qū)域的骨折風(fēng)險增加1.5～3.0倍，提示BMD值與患者脆性骨折風(fēng)險可能直接相關(guān)。而左薇等［5］對1 497名絕經(jīng)后婦女進行BMD測量，并計算脆性骨折風(fēng)險，結(jié)果顯示，BMD用于識別骨折風(fēng)險的曲線下面積為0.654，臨床價值較低。同時，大量研究表明，相當(dāng)一部分的脆性骨折發(fā)生在未診斷OP的絕經(jīng)后婦女［6-7］。這是因為存在除低BMD以外獨立的骨折危險因素，而通過引入這些因素能顯著提高對骨折的預(yù)測，故在此基礎(chǔ)上形成了骨折風(fēng)險演算法，這其中就包括了FRAX［8］。FRAX是由WHO研發(fā)并推薦使用，用于計算10年髖骨骨折和主要OF（包括髖骨、腕骨、脊柱及肱骨骨折）的發(fā)生概率。其計算法則是建立在一系列探索并整合了骨折風(fēng)險因素［年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、既往骨折史、父母髖骨骨折、目前是否吸煙、是否服用激素（正使用或既往使用超過3個月，并且每天服用潑尼松龍大于或等于5 mg，注：包括同等劑量其他腎上腺皮質(zhì)激素）、是否有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性O(shè)P、每天酒精攝取量超過3個單位］價值的國際前瞻性隊列研究的薈萃分析結(jié)果上。而且根據(jù)不同國家骨折概率及死亡率（FRAX計算方法囊括了骨折概率的拮抗效應(yīng)）的差異，F(xiàn)RAX對數(shù)據(jù)信息充分的國家建立了各自專有的模型。目前，約有56個國家可以選擇使用FRAX模型。

2　如何使用FRAX

FRAX適用于40歲以上、90歲以下的個體，采用臨床危險因素并計算納入或未納入BMD評分情況下的骨折概率。FRAX模型采用股骨頸BMD值校準(zhǔn)，單位為g/cm2或T值。

許多國家在老年人群中沒有建議定期體檢，而是推薦使用一套基于出現(xiàn)臨床風(fēng)險因素時的個案探尋策略流程圖（圖1）［9-11］。FRAX可以在無BMD值的情況下作出初步的骨折概率計算，對于評估結(jié)果提示有高骨折風(fēng)險的患者在未測得BMD的情況下提供治療，而低風(fēng)險者可略去BMD測定，而介于二者之間則應(yīng)行BMD測定，同時重復(fù)進行納入BMD T值以后的FRAX計算。這套方案可以避免對較高和較低骨折風(fēng)險的患者進行不必要的BMD測定。而對于有髖骨或多椎體骨折病史的人群，一些指南推薦在不進行FRAX或BMD測定的情況下給予治療，然而也有一些指南依然要求在治療前提供低BMD的證明。

FRAX模型所得出的骨折概率可以被用作判斷是否進行治療的臨界值，而由于醫(yī)療負(fù)擔(dān)、支付意愿等差異，各個國家對于骨折風(fēng)險干預(yù)的臨界值大不相同。比如英國，則以年齡為依據(jù)，這一標(biāo)準(zhǔn)是建立在對有過骨折病史女性的骨折風(fēng)險評估上，而不是BMD值［12］。并且英國的FRAX網(wǎng)站直接與其全國OP指南小組制定的干預(yù)臨界值相鏈接。美國過去50年里一直將OF風(fēng)險大于或等于20%及髖骨骨折風(fēng)險大于或等于3%作為各年齡段的干預(yù)臨界值。而我國由于缺乏系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，尚無我國依據(jù)FRAX計算得出的治療閾值，但需要強調(diào)的是，所有臨界值都應(yīng)被視為一種制訂治療策略的輔助手段，而不能代替對患者個體化管理中的臨床判斷。

圖1　基于出現(xiàn)臨床風(fēng)險因素時的個案探尋策略流程圖

3　FRAX的局限性

3.1危險因素的量效關(guān)系FRAX調(diào)查問卷的二分性提問方式?jīng)Q定了其無法體現(xiàn)一些風(fēng)險因素的量效關(guān)系。因此，其無法反映多次與單次骨折病史在預(yù)測中的權(quán)重差異。此外，吸煙及酗酒程度的影響也無法被量化。盡管目前已經(jīng)出現(xiàn)一些針對糖皮質(zhì)激素每天用量影響的校準(zhǔn)機制，但其對骨折的確切影響仍然是FRAX不能考量的因素之一。一項來自英國的研究數(shù)據(jù)顯示，將每天氫化潑尼松（或其他同類藥物）的用量介于2.5～7.5mg作為參考標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)用量大于或等于7.5 mg或小于2.5mg時，則需對10年骨折風(fēng)險率均值分別進行相應(yīng)上調(diào)或下調(diào)（表1）［13］。當(dāng)每天劑量遠大于7.5 mg時，則必須給予所計算的風(fēng)險值更大的上調(diào)。

表1　對10年骨折風(fēng)險率均值給予調(diào)整

3.2運算法則的限制FRAX的運算法則中股骨頸BMD是唯一可錄入的BMD數(shù)據(jù)。盡管有研究認(rèn)為，股骨頸是BMD變化最敏感的部位［14］，但是對于少數(shù)髖骨和椎體BMD存在顯著差異的患者，F(xiàn)RAX的預(yù)測準(zhǔn)確性將受到一定的影響。譬如，性腺功能減退的患者可能呈現(xiàn)出較低椎體BMD和正常髖骨BMD共存的現(xiàn)象，在此情況下經(jīng)FRAX仍只能按照股骨頸BMD值進行運算，所得的骨折風(fēng)險可能被低估。近期，一項基于國際隊列研究的薈萃分析已經(jīng)就這一問題進行了檢測，同時針對大規(guī)模的差異給出了一些調(diào)整方案［15-16］。

3.3骨保護治療的影響用于建立FRAX運算法則的數(shù)據(jù)來自于首次治療的人群，因此其對以前和現(xiàn)在正接受骨保護治療人群的骨折風(fēng)險預(yù)測準(zhǔn)確性不能肯定，另外，使用的藥物種類、治療效果不盡相同，BMD檢查結(jié)果存在一定的滯后性，無法及時予以反映，也將導(dǎo)致預(yù)測結(jié)果出現(xiàn)偏差。然而，一項來自加拿大的大型研究結(jié)果顯示，對給予骨保護治療的絕經(jīng)后婦女，F(xiàn)RAX的預(yù)測是可行的。盡管接受雙膦酸鹽類藥物治療的女性實際髖骨骨折風(fēng)險顯著低于預(yù)測值，但總體來看，對于治療和未治療的女性，預(yù)測值和觀測值之間基本保持著較好的一致性［17］。

3.4FRAX針對的骨折類型FRAX的計算結(jié)果局限于有髖骨骨折或包含有髖骨、腕骨、肱骨及臨床椎體骨折風(fēng)險的范疇。然而，多數(shù)絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨折為非髖部或非椎體骨折［18］，同時，有許多骨折發(fā)生部位并未囊括在FRAX的計算范圍以內(nèi)，比如骨盆骨折及不包括髖骨在內(nèi)的所有下肢骨折。因為不同部位骨折的危險因素在很多方面不盡相同，用主要OF的FRAX預(yù)測值近似計算所有臨床骨折的風(fēng)險是不正確的。事實上，這樣將顯著低估整體骨折的風(fēng)險［19-20］。

3.5FRAX高風(fēng)險人群治療效果反饋在很多關(guān)鍵臨床試驗的試驗對象選擇中，有或無骨折病史的低BMD患者占絕大多數(shù)，經(jīng)骨保護治療后能提高BMD，降低骨折風(fēng)險，但是，對于FRAX預(yù)測的骨折高風(fēng)險人群，治療所達效果是否與低BMD患者一致則難以肯定［21］。一項在7所英國醫(yī)學(xué)中心同時開展的，歷時長達87個月，至少隨訪5年，名為SCOOP（老年女性的骨折預(yù)防性O(shè)P監(jiān)測報告）的非盲實用性臨床研究正在解決這個問題［22］。

3.6缺乏其他相關(guān)危險因素跌倒是非脊柱骨折的主要危險因素之一，然而其并未被收錄入FRAX的考量范圍之內(nèi)，進一步而言，跌倒與骨折常具有一些共同的危險因素，譬如年齡增長、體質(zhì)虛弱、吸煙和酗酒。FRAX未納入該因素的原因可能與其數(shù)據(jù)來源的隊列研究對跌倒報告的不一致，難以標(biāo)準(zhǔn)化，以及藥物的干預(yù)沒有明確的證據(jù)表明可以減少跌倒患者的骨折危險性有關(guān)，然而，在對骨折風(fēng)險的臨床實際評估中，跌倒史是必須了解并通過合理方式采集的，同時需評估患者的跌倒風(fēng)險，目前可采用跌倒指數(shù)（FI），通過Tetrax平衡測試系統(tǒng)測量患者的平衡功能，用評估軟件綜合分析后預(yù)測患者的跌倒風(fēng)險。FI數(shù)值越大，跌倒風(fēng)險越高：FI＜36為正常，36～58為中度風(fēng)險，＞58為高度風(fēng)險。該測試是根據(jù)患者身體晃動頻率和幅度及重心移位評估患者平衡控制能力，并綜合多項平衡指標(biāo)得到預(yù)測跌倒風(fēng)險指數(shù)。我國衛(wèi)生部于2011年頒布了《老年人跌倒干預(yù)技術(shù)指南》的跌倒風(fēng)險評估量表，推薦作為測評跌倒風(fēng)險工具［23］。包括8個方面（運動、跌倒史、精神不穩(wěn)定狀態(tài)、自控能力、感覺障礙、睡眠狀態(tài)、用藥史、相關(guān)病史）35個子條目。每個子條目得分權(quán)重分別設(shè)定3、2、1分。低危組1～2分；中危組3～9分；高危組10分以上。根據(jù)測試結(jié)果，積極開展老年人跌倒的干預(yù)，有助于降低跌倒的發(fā)生。

其他可能影響骨代謝的藥物、疾病，如糖尿病，Giangregorio等［24］對3 518例糖尿病患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者具有較高的骨折風(fēng)險，但FRAX評分低估了2型糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險，也許將糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病腎損害、周圍神經(jīng)損壞等納入危險因素考慮會提高其精確度。

4　其他骨折風(fēng)險評估工具

目前已開發(fā)出大量其他骨折風(fēng)險評估手段，如加拿大的ORAI（the osteoporosis risk assessment instrument），美國的SCORE（the simple calculated ostooporosis risk estimation）和亞洲人的OSTA（osteoporosisselfassessment tool for Asians）等，但大多數(shù)沒有廣泛的實用性。并且，僅有少數(shù)進行了有足夠證據(jù)價值的大樣本實驗研究。與此同時，這些工具目前缺乏能區(qū)別和校準(zhǔn)不同模型的直接對照研究；僅有的研究數(shù)據(jù)顯示，沒有任何一種模型表現(xiàn)出持續(xù)的優(yōu)越性，簡單和復(fù)雜模型并沒有表現(xiàn)出顯著差異性［25-27］。

5　小　結(jié)

FRAX是一款可以在網(wǎng)上免費獲取的具有良好使用界面的骨折風(fēng)險評估工具，其設(shè)計目的旨在廣泛服務(wù)于臨床醫(yī)療，它的問卷系統(tǒng)針對基本人口統(tǒng)計學(xué)問題（年齡、性別、身高及體質(zhì)量）和臨床危險因素的提問方式簡潔明了，易于填寫。并且無論是否提供BMD，該系統(tǒng)都能通過計算得出用于制訂干預(yù)臨界值的髖骨和主要OF的10年風(fēng)險率，并據(jù)此協(xié)助制訂治療策略，由于雙能X射線BMD檢測儀比較昂貴，費用較高，部分地區(qū)尚未普及，因此在不能或不方便進行BMD檢測的地方，單單利用相關(guān)危險因素進行FRAX模型計算即可以對該地區(qū)人群的骨折風(fēng)險概率進行較為準(zhǔn)確的預(yù)測和評估［28］，具有一定的社會及經(jīng)濟效應(yīng)，值得推廣。2011年我國中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制訂的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南》中也推薦使用FRAX來評估骨折風(fēng)險并干預(yù)治療。

FRAX不足之處主要在于：（1）不能考量個別危險因素的量效關(guān)系；（2）計算結(jié)果未涵蓋一些常見的非椎體非髖骨骨折風(fēng)險；（3）仍存在部分未能納入考量的危險因素。期望將來有更多大規(guī)模臨床試驗為FRAX提供更充分的證據(jù)，不斷調(diào)整、完善，提高準(zhǔn)確性。值得一提的是，F(xiàn)RAX計算得出的骨折高風(fēng)險患者與有或無骨折的低BMD患者的治療效果反饋是否存在差異對未來的研究而言將是一個至關(guān)重要的議題。

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A

1009-5519（2016）05-0691-04

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（國衛(wèi)辦醫(yī)函［2013］544號）。

△，E-mail：1258616214@qq.com。

（2016-01-05）