文　眸綜述，張　偉審校（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410013）

多巴胺受體及其與抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

文眸綜述，張偉審校
（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410013）

受體，多巴胺；抑郁癥；治療結(jié)果；綜述

抑郁癥是由多方面原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙［1］。這種不愉快的心境體驗嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，具有高發(fā)病率、高自殺率、低治療率等特點，尤其在女性及老年男性中較為高發(fā)［2-3］。雖然抑郁癥表現(xiàn)復(fù)雜，病因、病理機(jī)制迄今尚未明確，但隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展及神經(jīng)遞質(zhì)假說和受體假說的提出，目前抑郁癥在涉及5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的功能紊亂和分子水平的異常變化的研究方面已取得了長足進(jìn)步。針對DA受體研究了一些抗抑郁藥物，但這些治療藥物的治療效果并不顯著或確切。近年來研究表明，藥物治療和心理治療聯(lián)合可以更好地改善抑郁癥狀［4］，符合近年來精準(zhǔn)醫(yī)療趨勢下所強(qiáng)調(diào)的個性化醫(yī)療模式?，F(xiàn)就DA受體研究近況及其與抑郁癥的治療現(xiàn)狀作一綜述。

1　DA受體

DA是經(jīng)由DA受體介導(dǎo)發(fā)揮作用的，該類受體分為5個亞型（D1～D5），這5個亞型在基因調(diào)控、分子結(jié)構(gòu)及蛋白功能上均有差異。對于D1、D2受體亞型，人們進(jìn)行了較為長久和充分的研究，對于D3、D4和D5這3種受體亞型，研究人員正逐漸投入大量關(guān)注［5］。

DA受體歸屬7次跨膜G蛋白耦連受體家族，依照其生物化學(xué)和藥理學(xué)特性，可分為D1樣受體（D1、D5）和D2樣受體（D2、D3、D4），這兩類受體家族通過與不同的G蛋白復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。DA的配體化合物是D1類受體和D2類受體敏感的區(qū)分劑，但大多數(shù)化合物不能區(qū)分同一家族下的受體亞型［6］。近年來，研究人員正應(yīng)用多種生物進(jìn)行DA受體配體化合物藥理選擇性的體內(nèi)研究。缺乏某一特定受體的動物模型可作為單一變量對照以分析該受體的配體選擇性。

動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血壓及腎功能調(diào)節(jié)主要通過D1類受體行使功能。哺乳動物前腦分布最多的DA受體是D1受體，其主要分布于紋狀體、伏隔核和嗅結(jié)節(jié)［7］，少量分布于Calleja島和下丘腦。另外，在黑質(zhì)致密部發(fā)現(xiàn)有D1配體與其結(jié)合，而未探測到該受體mRNA的存在。這一結(jié)果提示，D1受體可能是在紋狀體首先合成，然后通過黑質(zhì)束轉(zhuǎn)運(yùn)到黑質(zhì)［6］。D5受體主要分布在海馬體和下丘腦部位，其與D1受體相比表達(dá)局限，且由于高度選擇性的配體尚未發(fā)現(xiàn)，要嚴(yán)格區(qū)分D5受體和D1受體存在明顯的困難［8］。如D1受體拮抗劑 SCH-23390或激動劑SKF-3839對D1受體和D5受體有相同的親和力。

D2受體家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布是相互重疊的，但其分布比例在不同的區(qū)域會有明顯差異［9］。D2受體是DA受體家族在哺乳動物前腦中含量第2的受體亞型，主要存在區(qū)域與D1受體相仿，卻是主動在黑質(zhì)區(qū)有所分布。而且研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗精神病藥物都是作用于該受體亞型而發(fā)揮作用的［10］。D4受體是γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元，調(diào)控GABA的傳遞［11］。D4受體存在于大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經(jīng)元。D3受體主要分布在邊緣系統(tǒng)，目前研究認(rèn)為其可能與大腦認(rèn)知和情感活動有關(guān)，其蛋白晶體結(jié)構(gòu)將極大地促進(jìn)其配體的發(fā)現(xiàn)［12］。

2　DA系統(tǒng)與信號傳導(dǎo)

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，腺苷酸環(huán)化酶/環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A（AC/cAMP/PKA）通路是介導(dǎo)DA受體發(fā)揮作用的關(guān)鍵途徑［13］。黑質(zhì)致密部、腹側(cè)被蓋區(qū)和下丘腦是腦內(nèi)的DA能神經(jīng)元主要集中區(qū)域，其間形成4條主要的DA神經(jīng)環(huán)路［14］：腹側(cè)被蓋區(qū)—大腦皮層環(huán)路，腹側(cè)被蓋區(qū)—邊緣葉環(huán)路，黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路及結(jié)節(jié)——漏斗環(huán)路。DA受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體。經(jīng)典觀點認(rèn)為，DA受體對AC活性的影響是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中關(guān)鍵的步驟，D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián)，激活A(yù)C并引發(fā)cAMP水平升高，后者活化蛋白激酶A（PKA）以磷酸化相應(yīng)底物啟動生理功能［15］。DARPP-32作為D1受體的底物，其第34位蘇氨酸經(jīng)PKA磷酸化后，能有效抑制蛋白磷酸酶1，而防止各類底物的去磷酸化［16］。D1受體通過激活cAMP通路而不通過激活磷酸肌醇動員細(xì)胞內(nèi)鈣庫。因此，D1受體的底物DARPP-32可增強(qiáng)AC/cAMP/PKA通路的生理活性。但是對于鉀離子通道及相應(yīng)電流的產(chǎn)生并無明確的研究結(jié)果確定D1樣受體的影響。已證明D1樣受體激動劑通過AMP-非依賴機(jī)制增加小雞視網(wǎng)膜細(xì)胞的鉀電流，但抑制大鼠紋狀體神經(jīng)元鉀電流的流動［6］。

D2樣受體都與Gi蛋白偶聯(lián)，普遍抑制AC的活動。首先在垂體和紋狀體細(xì)胞發(fā)現(xiàn)D2受體抑制cAMP水平。D2受體通過偶聯(lián)信號通路抑制AC，并可被百日咳毒素阻斷。D3受體在幾個細(xì)胞株中抑制內(nèi)源性cAMP水平，但抑制程度低于D2受體。有研究報道，D4受體抑制視網(wǎng)膜和一些細(xì)胞株的cAMP聚集［6］。

除了上述信號傳導(dǎo)途徑，D2受體還涉及調(diào)控花生四烯酸（AA）的合成。大鼠紋狀體細(xì)胞的D1和D2受體作用相反，當(dāng)D2受體刺激AA合成時，D1受體抑制其合成［17］。D2受體在大鼠垂體腺細(xì)胞通過偶聯(lián)G0α抑制Ca2+電流。在大鼠紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元D2受體通過偶聯(lián)Giα蛋白減少N-型Ca2+電流，在促黑素細(xì)胞的D2受體調(diào)控Ca2+通道活動的抑制效應(yīng)。在一些腦組織（如紋狀體、中腦多巴胺神經(jīng)元、催乳素細(xì)胞、促黑素細(xì)胞和NG108-15細(xì)胞）通過D2受體的激活調(diào)控鉀電流，見表1。

表1　DA受體及其效應(yīng)通路

除了經(jīng)典的AC/cAMP/PKA通路外，后續(xù)的研究表明，多巴胺受體還有其他的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括絲裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酶C/三磷酸肌醇（PLC/IP3）通路等。

3　DA受體系統(tǒng)與抑郁癥

較早的研究表明，抑郁癥可能與多巴胺在細(xì)胞外水平的低下有關(guān)［18］，通過對小鼠研究發(fā)現(xiàn)，D3受體缺失導(dǎo)致細(xì)胞外DA水平顯著升高［19］。Leggio等［20］在進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實驗中觀察到，D3受體缺失小鼠對抗抑郁藥物的作用更為敏感，提示DA在細(xì)胞外水平對抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及治療的影響。近年來的實驗研究發(fā)現(xiàn)，D3受體缺失小鼠在懸尾實驗中經(jīng)應(yīng)激處理后的無反應(yīng)時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而野生型小鼠在相同實驗條件下無反應(yīng)時間有較大改變［21］，提示D3受體缺失小鼠可能因細(xì)胞外DA水平升高而具備更好的抗壓能力。另外，有研究人員分別收集雙相情感性障礙患者和健康人的基因，通過統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)情感性障礙的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸與D3受體基因的多樣性有相關(guān)性［22］。

D1受體的密度顯著增加于接受長期應(yīng)激處理的大鼠邊緣系統(tǒng)，但對于長期接受抗抑郁藥物治療的大鼠D1受體密度有所下降［23］，這說明抗抑郁藥物的靶點之一就是D1受體，證明D1受體參與了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。

韁核是連接前腦和中腦的重要中樞，通過對包括DA在內(nèi)的單胺類神經(jīng)元的調(diào)節(jié)而參與抑郁癥的病理機(jī)制。抑郁癥發(fā)病與外側(cè)韁核的激活相關(guān)，在動物模型和患者中均可見抑郁伴隨外側(cè)韁核的活性增加［24］，其激活主要是通過對DA能神經(jīng)元活性的抑制［25］。腹側(cè)被蓋區(qū)主要是DA能神經(jīng)元。外側(cè)韁核的激活可使腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元轉(zhuǎn)移至前額葉皮質(zhì)，從而抑制其轉(zhuǎn)移至伏隔核［26］。在先天習(xí)得性無助大鼠模型與對照組比較研究中，外側(cè)韁核代謝水平提高60%～70%，而腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元代謝水平則降低了30%［25］。當(dāng)對外側(cè)韁核抑制或定向損毀，則可逆轉(zhuǎn)抑郁大鼠的病癥［27］。由此提示抑郁大鼠外側(cè)韁核的激活抑制了腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元，而引發(fā)抑郁癥狀，解除對DA能神經(jīng)元的抑制使之恢復(fù)功能水平則可改善抑郁癥狀。

在信號傳導(dǎo)通路上，G蛋白與心境障礙顯著相關(guān)的亞基是GNβ3，其825C/T的多態(tài)性被認(rèn)為是藥物療效靶點［28］。洛利普蘭可激活A(yù)C/cAMP/PKA通路，在實驗鼠的行為觀察過程顯示出抗抑郁作用［29］。有研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者腦內(nèi)Gsα亞基增加，使AC的活性降低，且用于神經(jīng)保護(hù)和突觸可塑的重要分子Rap-1在患者腦內(nèi)降低，其激活需PKA或cAMP［30］。另有研究人員在使用抑郁癥患者外周血提取物及尸檢其腦部切片時發(fā)現(xiàn)，PKA及蛋白激酶C（PKC）活性低，在重度抑郁及自殺患者中發(fā)現(xiàn)PKA和PKC的活性異常低。這些研究結(jié)果提示抑郁癥經(jīng)典信號傳導(dǎo)通路的功能障礙。進(jìn)一步研究該DA經(jīng)典通路各個環(huán)節(jié)與抑郁癥的關(guān)聯(lián)及抗抑郁藥物的各類靶點將對抑郁癥的病理機(jī)制研究和治療有重大意義。

4　與DA受體相關(guān)的抑郁癥的治療

由于發(fā)病機(jī)制尚未充分闡明，抑郁癥的治療是非常棘手的。通常神經(jīng)刺激性藥物有所療效，但其作用機(jī)制尚不清楚，這將不斷促使具有新作用機(jī)制藥物的開發(fā)。目前用于治療抑郁癥的藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及選擇性可逆性單胺氧化酶抗抑郁藥、NE及DA再攝取抑制藥等。現(xiàn)有大部分藥物均致力于改變大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)血清素（5-HT）的水平，其他藥物的神經(jīng)單胺類靶點還包含腎上腺素和DA［31］。目前在臨床應(yīng)用的主要藥物有氟西汀、舍曲林等，后者特別適用于女性患者、產(chǎn)后患者及老年抑郁癥患者［32］。舍曲林還可用于腦卒中后抑郁癥狀的治療，因其能增加DA釋放，改善注意力及認(rèn)知，從而顯著提高卒中后患者神經(jīng)功能的康復(fù)及生活質(zhì)量［33］。GlaxoWellcome公司在美國上市的Wellbutrin 是DA和NE的再攝取抑制劑，可增加突觸間隙的活性神經(jīng)遞質(zhì)濃度，使突觸后細(xì)胞活化增強(qiáng)，從而增加DA介導(dǎo)的神經(jīng)信號傳遞［31］。

循證研究表明，目前抗抑郁藥物僅對不足30%的患者有較為理想的療效，僅通過藥物治療尚不足以滿足患者恢復(fù)要求。近年來臨床研究表明，對難以治愈的藥物治療患者輔以認(rèn)知行為治療（CBT），在一段時間后比單純藥物治療更有效［34］，提示藥物治療聯(lián)合心理治療是目前更為理想的治療手段。除了CBT，其他心理治療方法如系統(tǒng)家庭治療、人機(jī)關(guān)系治療等都有所應(yīng)用。心理治療更強(qiáng)調(diào)個性化治療，為患者量身設(shè)計最佳治療方案以達(dá)到最大治療效果。這在復(fù)雜的醫(yī)療環(huán)境之下體現(xiàn)了醫(yī)療從業(yè)者高度的以人為本的思想，反映了美國此前提出的精準(zhǔn)化醫(yī)療的衛(wèi)生發(fā)展趨勢。但是這種治療受患者個體化因素影響較大，治療過程尚難以系統(tǒng)化，且開展個性化心理治療需要醫(yī)生接受專業(yè)的心理理論和實踐培訓(xùn)，以及面臨患者是否愿意敞開心扉等諸多問題，所以尚在不成熟階段。聯(lián)合治療模式的倡導(dǎo)和重視，終將推動抑郁癥治療的改變和完善。

5　結(jié)　語

無論從病因?qū)W、疾病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床現(xiàn)象學(xué)還是治療學(xué)等方面考慮，抑郁癥都是一種比較復(fù)雜的精神疾病，發(fā)病原因也包羅萬象，牽涉內(nèi)因和外因等諸多因素。關(guān)于DA受體和抑郁癥的相關(guān)性研究較多，但還是遺留下許多問題有待進(jìn)一步深入研究和明確。抑郁癥與DA系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)十分復(fù)雜，還有許多未知領(lǐng)域需要探索。目前研究最多的還是集中在DA的經(jīng)典通路與抑郁癥的靶向治療上。但隨著研究的不斷深入，二者關(guān)系將逐漸揭開神秘面紗。抑郁癥治療的新趨勢將逐漸轉(zhuǎn)向注重個體化的心理治療聯(lián)合藥物治療。

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