聶尚燕，宋歡歡，王　敏，盧力飛，郭香娟，張　肖，趙蕾，張曉艷，張瑞敏，麻慧宇

·短篇論著·

干擾素α2b聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)和肝功能的變化*

聶尚燕，宋歡歡，王敏，盧力飛，郭香娟，張肖，趙蕾，張曉艷，張瑞敏，麻慧宇

目的分析抗病毒治療對(duì)慢性乙型肝炎患者HBeAg陰轉(zhuǎn)及肝功能的影響。方法選擇2013年2月至2013年11月在本院進(jìn)行治療的慢性乙型肝炎患者130例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各65例。給予對(duì)照組患者干擾素α2b治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定治療。采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA，分別在治療6個(gè)月和12個(gè)月觀察患者肝功能、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率的變化。結(jié)果在治療6個(gè)月時(shí)，觀察組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平分別為（45.7±23.8）U/L和（62.3±23.7）U/L，顯著低于對(duì)照組的[（55.8±25.3）U/L和（73.2±25.3）U/L，P<0.05]；在治療12個(gè)月時(shí)，觀察組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平分別為（32.7±19.4）U/L和（46.4±6.3）U/L，顯著低于對(duì)照組的[（44.6±17.3）U/L和（52.8±5.2）U/L，P<0.05]；兩組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論抗病毒治療能夠有效地改善慢性乙型肝炎患者肝功能，促進(jìn)HBeAg陰轉(zhuǎn)，使用干擾素α2b聯(lián)合拉米夫定治療的效果更為顯著，且安全性較高。

慢性乙型肝炎；干擾素α2b；拉米夫定；HBeAg陰轉(zhuǎn)

【Key words】Hepatitis B；Interferon-α2b；Lamivudine；Therapy

我國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)[1，2]。在我國(guó)，大約有1億2千萬(wàn)人攜帶HBsAg，而其中有近3千萬(wàn)為慢性乙型肝炎患者。若治療不及時(shí)，則有可能發(fā)展為肝硬化，嚴(yán)重的還有可能演變成肝癌[3]。對(duì)此疾病，抗病毒治療是主要的治療方法。在臨床上，最常用的抗病毒藥物為干擾素和核苷類似物兩種。但是有多項(xiàng)研究顯示[4，5]，單一使用干擾素治療慢性乙型肝炎的療效并不理想。我們應(yīng)用干擾素聯(lián)合拉米夫定治療CHB患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例來(lái)源2013年1月至2013年12月在我科治療的慢性乙型肝炎患者130例，男98例，女32例；平均年齡（29.71±7.67）歲。診斷符合以下3點(diǎn)：①HBsAg陽(yáng)性大于6個(gè)月；②血清HBV DNA大于1×105copies/ml；③持續(xù)或間歇性ALT/AST水平升高。患者在治療前半年未接受過(guò)有關(guān)抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或哺乳期婦女；②合并有其他系統(tǒng)性疾??；③有其他肝炎病毒合并感染。整個(gè)研究均在患者的知情并同意下進(jìn)行。按照入院順序編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組65例和對(duì)照組65例。兩組患者年齡、性別、血清HBV DNA、ALT和AST水平等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法給予對(duì)照組患者干擾素α2b（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10960023）5 MU肌肉注射，1次/2d；觀察組在此基礎(chǔ)上給予拉米夫定[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581]0.1口服，1次/d。兩組均觀察12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA（上海博谷生物科技有限公司）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，表示差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較在治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，觀察組患者肝功能指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05，表1）。

表1　兩組治療前后肝功能指標(biāo)（）變化的比較

表1　兩組治療前后肝功能指標(biāo)（）變化的比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）觀察組治療前65238.3±69.4197.4±85.2治療6 m45.7±23.8①62.3±23.7①治療12 m32.7±19.4①46.4±6.3①對(duì)照組治療前65251.4±72.4205.6±79.1治療6 m55.8±25.373.2±25.3治療12 m44.6±17.352.8±5.2

2.2兩組患者治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性相差（P=0.0458，表3）。

表2　兩組治療后血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)和HBeAg陰轉(zhuǎn)(%)比較

表3　兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

3　討論

慢性乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒引起的，以肝臟為主要病變部位，可造成多臟器損害的疾病[6]?；颊呖杀憩F(xiàn)為黃疸、肝區(qū)疼痛、消化道癥狀及全身不適等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?？赏ㄟ^(guò)肝功能及特異性血清學(xué)檢查進(jìn)行確診，如檢測(cè)血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBc-IgM。對(duì)于慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療的主要目的在于改善患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率和肝功能[7，8]。

拉米夫定是核苷類似物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料。核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此，在DNA合成過(guò)程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核苷鏈，從而使病毒的復(fù)制終止，達(dá)到治療的目的[9]。有關(guān)報(bào)告顯示，在使用米拉夫定初始治療慢性乙型肝炎患者效果顯著，但在停藥后，容易出現(xiàn)病毒學(xué)反跳[10，11]。干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不能直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過(guò)細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。與此同時(shí)，干擾素還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)抗病毒能力。干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(zhì)，由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。它們?cè)谕N細(xì)胞上具有廣譜的抗病毒活性，調(diào)節(jié)免疫功能。干擾素是病毒進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)物，從細(xì)胞釋放后可促使其他細(xì)胞抵抗病毒的感染，從而增強(qiáng)免疫功能[12]。在使用的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，并且在治療過(guò)程中，患者還會(huì)出現(xiàn)食欲下降，還有一些患者會(huì)出現(xiàn)血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[13~14]。

本研究結(jié)果顯示，患者在使用干擾素進(jìn)行治療后，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率提升到了76.92%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率也提升至28.46%，有了明顯的改善，但干擾素聯(lián)合拉米夫定治療后，其效果稍好，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為86.15%和44.62%。有研究顯示，使用干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，效果更為顯著[15]，而且在ALT和AST復(fù)常方面的療效也體現(xiàn)了聯(lián)合治療更有優(yōu)勢(shì)。本研究還對(duì)患者在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，兩組無(wú)顯著性相差。

本研究結(jié)果顯示，拉米夫定聯(lián)合干擾素抗病毒治療慢性乙型肝炎能夠有效地改善患者的肝功能，提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率，其治療效果更為顯著，且安全性較好。

[1]竇曉光.丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染人群抗病毒治療策略.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（6）:454-456.

[2]Hao R，Xiang K，Peng Y，et al.Naturally occurring deletion/insertionmutationswithinHBVwholegenomesequencesin HBeAg-positive chronic hepatitis B patients are correlated with baseline serum HBsAg and HBeAg levels and might predict a shorterintervaltoHBeAglossandseroconversionduring antiviral treatment.Infect Genet Evol，2015，48（15）:166-175.

[3]裴冬萍.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療3年病情轉(zhuǎn)歸分析.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（8）：1596-1597.

[4]申婷，游晶，范晶華，等.慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（3）：339-341.

[5]陳成偉，陳從新，陳士俊，等.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（1）：82-91.

[6]KeshvariM，AlavianSM，SharafiH.Comparisonofserum hepatitisBvirusDNAandHBsAglevelsbetween HBeAg-negativeandHBeAg-positivechronichepatitisB patients.J Microbiol，2015，8（3）：21-44.

[7]周友乾，尹鳳鳴，馮經(jīng)華，等.丙型肝炎病毒載量與基因型和抗病毒療效的關(guān)系研究.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（5）：340-343.

[8]蘇榮，羅娜，楊延斌，等.3種臨床類型乙型肝炎患者HBeAg、HBV DNA及ALT的差異分析.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（21）：4054-4056.

[9]黎明，吳錦瑜，徐冠軍，等.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33（12）：1823-1826.

[10]陳勇良，李振燕，姚春甫，等.TGF-β1、PDGF-BB與慢性乙型肝炎肝纖維化相關(guān)性研究.實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（2）：100-103.

[11]李延玲，翟玉峰，張懷宏.抗病毒療法對(duì)慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)病的影響.世界華人消化雜志，2014，35（22）：5516-5520.

[12]Dammermann W，Bentzien F，Stiel EM，et al.Development of a novelIGRAassaytotestTcellresponsivenesstoHBV antigensinwholebloodofchronichepatitisB?patients.J Transl Med，2015，13（1）：157-182.

[13]鈕志林，朱翔，沈偉強(qiáng)，等.干擾素對(duì)慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV DNA的影響研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（4）：792-795.

[14]劉同燕，張龍躍，李月榮，等.干擾素α與阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎前瞻性隊(duì)列觀察.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，52（6）：72-77.

[15]張曉培，秦愛蘭，張玉婷，等.聚乙二醇干擾素治療33例慢性乙型肝炎的療效.江蘇醫(yī)藥，2014，40（11）：1277-1279.

（收稿：2015-05-10）

（本文編輯：陳宗炳）

Combination of interferon-α2b and lamivudine in the treatment of patients with chronic hepatitis B

Nie Shangyan，

Song Huanhuan，Wang Min，et al.
Department of Infectious Diseases，Central Hospital，Handan 056001，Hebei Province，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.022

河北省邯鄲市科技局科技支撐項(xiàng)目（編號(hào)：1423108115）

056001河北省邯鄲市中心醫(yī)院感染性疾病科

聶尚燕，女，45歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。E-mail：nieshangyan@126.com