胡佳麗，周　哲

?

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

吸煙對甲狀腺相關(guān)眼病患者術(shù)后療效的影響

胡佳麗，周哲

目的探討不同吸煙狀態(tài)對甲狀腺相關(guān)眼病患者斜視手術(shù)后療效的影響。方法對2000年1月至2009年12月在我院眼科住院的甲狀腺相關(guān)眼病患者進(jìn)行隨訪，比較不同吸煙狀態(tài)患者的基本資料、臨床數(shù)據(jù)及術(shù)后二次手術(shù)情況。結(jié)果在208名接受斜視手術(shù)的甲狀腺相關(guān)眼病患者中， 55人為不吸煙者，40人為被動吸煙者，21人為曾吸煙者，81人為吸煙者。264名吸煙患者中81人接受了斜視手術(shù)，而338名不吸煙患者中僅55人接受了斜視手術(shù)(P=0.038)。曾吸煙患者對比不吸煙患者，其風(fēng)險比為1.121；被動吸煙患者對比不吸煙患者，其風(fēng)險比為1.595，差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。性別及甲狀腺功能狀態(tài)對斜視的影響不具統(tǒng)計學(xué)差異。把術(shù)后2年后是否再次接受手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)，用受試者工作曲線確定吸煙指數(shù)的最佳截點。結(jié)果顯示吸煙是甲狀腺相關(guān)眼病的危險因素，受試者工作曲線下面積為0.929(P=0.028)。吸煙指數(shù)190年支的敏感度和特異度總和最高(分別為0.886和0.833)。按照190年支，把吸煙患者分成2組?！?90年支組的兩年生存率為17.8%，而<190年支組的兩年生存率高達(dá)82.9%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。手術(shù)3年后是否再次接受手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)繪制受試者工作曲線，顯示被動吸煙并不是甲狀腺相關(guān)眼病的危險因素，曲線下面積為0.679(P>0.05，95%可信區(qū)間0.512～0.846)。結(jié)論吸煙增加甲狀腺相關(guān)眼病患者接受斜視手術(shù)的幾率，同時會增加二次手術(shù)的概率。

吸煙；斜視；甲狀腺相關(guān)眼病

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)，又叫Graves′眼病(GO)，是自身免疫性甲狀腺病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。TAO患者成纖維細(xì)胞分泌大量葡萄糖胺聚糖，從而引起眼眶組織和眼外肌水腫、變性、體積增加，致使眼球前突、發(fā)生暴露性角膜炎和壓迫性視神經(jīng)病變等。當(dāng)眼外肌水腫時，眼球運動受限，導(dǎo)致患者出現(xiàn)復(fù)視癥狀，影響生活質(zhì)量。穩(wěn)定期患者可通過斜視手術(shù)來解決以上問題，雖然其遠(yuǎn)期效果低于非TAO的斜視患者。因為TAO患者的眼外肌會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，致使肌肉攣縮纖維化，影響手術(shù)預(yù)后。

通常而言，當(dāng)TAO斜視患者處于穩(wěn)定期時，臨床醫(yī)生才會對患者采取斜視手術(shù)，因此可能不少醫(yī)生認(rèn)為吸煙對于TAO患者斜視手術(shù)的影響并不大。但目前國內(nèi)有關(guān)吸煙，尤其是被動吸煙與Graves′眼病患者斜視手術(shù)的關(guān)系尚未見報道。故本研究旨在探討吸煙對Graves′眼病患者斜視手術(shù)的影響。

1　材料與方法

1.1對象選取2000年1月至2009年12月在長征醫(yī)院眼科住院的甲狀腺相關(guān)眼病患者，記錄其基本信息及臨床資料，并進(jìn)行隨訪。住院的GO患者共915人，其中，女性患者498人(54%)，男性患者417人(46%)。在915人中，共有71人未記錄吸煙狀態(tài)，208(23%)人接受了斜視手術(shù)，其中34人(4%)接受了2次以上(含2次)斜視手術(shù)。

1.2Graves′眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。(1)甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；(2)眼球突出，眼球突出度≥18 mm，雙眼球凸度相差>2 mm；(3)眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；(4)視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。若缺乏眼瞼退縮，要診斷Graves′眼病，患者須具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。

1.3方法患者被分為吸煙組、非吸煙組(至少5年內(nèi)沒吸過煙)、曾吸煙組(戒煙時間<5年)、被動吸煙組(同事或家人中至少有一人吸煙，每天至少被動吸煙2根，與吸煙的同事或/和家人接觸至少5年)、無記錄組(住院時并未記錄吸煙狀態(tài))。是否記錄吸煙狀態(tài)，在性別構(gòu)成、接受斜視手術(shù)人數(shù)及接受兩次以上斜視手術(shù)人數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。用K-M法及Cox回歸分析各基本資料與斜視手術(shù)之間是否有關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1斜視手術(shù)相關(guān)因素的Cox回歸分析在208名接受斜視手術(shù)的TAO患者中，81人為吸煙者，21人為曾吸煙者，40人為被動吸煙者，55人不吸煙。264名吸煙患者中81人接受了斜視手術(shù)，而338名不吸煙患者中僅55人接受了斜視手術(shù)(風(fēng)險比2.250，P=0.038；95%可信區(qū)間為1.047～4.833)。各組與不吸煙組對比，曾吸煙患者其風(fēng)險比為1.121；被動吸煙患者其風(fēng)險比為1.595，差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2吸煙對患者術(shù)后生存狀態(tài)的影響208名接受斜視矯正術(shù)的患者中，81人現(xiàn)行抽煙。把術(shù)后2年是否再次接受手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)，用受試者工作曲線確定吸煙指數(shù)的最佳截點。結(jié)果顯示吸煙是甲狀腺相關(guān)眼病的危險因素，受試者工作曲線下面積為0.929(P=0.028)。吸煙指數(shù)190年支的敏感度和特異度總和最高(分別為0.886和0.833)。見圖1。

圖1　受試者工作曲線顯示吸煙指數(shù)的最佳截點

按照190年支，把吸煙患者分成2組?！?90年支組的兩年生存率為17.8%，而<190年支組的2年生存率高達(dá)82.9%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見圖2。

使用手術(shù)3年后是否再次接受手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)繪制受試者工作曲線，顯示被動吸煙并不是甲狀腺相關(guān)眼病的危險因素，曲線下面積為0.679(P>0.05，95%可信區(qū)間0.512～0.846)。見圖3。

圖3　被動吸煙患者的受試者工作曲線

2.3吸煙持煙手別和發(fā)病眼別的關(guān)系23名習(xí)慣左手抽煙的患者中，10人接受了左眼斜視矯正術(shù)，7人接受了右眼斜視矯正術(shù)，6人行雙眼斜視矯正術(shù)。在58名習(xí)慣右手抽煙的患者中，19人接受了右眼斜視矯正術(shù)，23人接受了左眼斜視矯正術(shù)，16人行雙眼斜視矯正術(shù)(χ2=0.10，P>0.05)。

3　討論

TAO的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，很多因素與TAO的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，例如：性別、基因、TSH受體抗體、IFN-γ、年齡等。自1987年H?gg和Asplund[1]發(fā)現(xiàn)吸煙與TAO存在關(guān)系以來，大量研究都證明了吸煙是TAO發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，其作用超過了遺傳對眼病的影響，并與TAO的治療和預(yù)后相關(guān)。香煙中的有害成分導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)的異常、氧化應(yīng)激、激活細(xì)胞因子。目前對吸煙致TAO發(fā)病機(jī)制的研究較多，總結(jié)起來共以下幾點[2]：(1)產(chǎn)生超氧化物自由基導(dǎo)致眼眶成纖維細(xì)胞增生；(2)缺氧刺激眼眶成纖維細(xì)胞增生并產(chǎn)生糖胺聚糖；(3)尼古丁和焦油在IFN-γ存在的情況下使眼眶成纖維細(xì)胞的Ⅱ型HLA分子表達(dá)增加[3]。另外有研究發(fā)現(xiàn)吸煙的TAO患者血清sIL-1濃度較不吸煙者明顯減低，進(jìn)一步說明吸煙參與了眼部自身免疫體系而加重TAO臨床表現(xiàn)。

雖然國外很很多研究證實了吸煙是甲狀腺相關(guān)眼病的危險因素，但是不同人種、不同地區(qū)吸煙危險性亦不相同。由于不同人種、地區(qū)吸煙率及人類白細(xì)胞抗原(HLA)存在差異，歐洲人群吸煙對GO的危險性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于亞洲人群。我國臺灣學(xué)者Cheng等[4]調(diào)查了本地區(qū)349名甲狀腺疾病患者，包括甲狀腺功能亢進(jìn)(GD)無GO(n=116)，GD并GO(n=108)和非毒性甲狀腺腫(n=125)，其中GD中吸煙者占7.6%、非毒性甲狀腺腫者中吸煙者僅占6.1%，均明顯低于西方國家男女吸煙比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GD非GO組吸煙人數(shù)雖高于無GO組及非毒性甲狀腺腫組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故認(rèn)為吸煙與GO無關(guān)。而歐洲學(xué)者Telles等[5]調(diào)查了155名新診斷的GD患者(1/4為亞洲人、3/4為歐洲人)，吸煙者男女各占36%、26%，發(fā)現(xiàn)GO與性別無顯著性相關(guān)，但人種間存在明顯差異，歐洲人吸煙者發(fā)展呈GO的危險性是亞洲人的6.4倍，經(jīng)種族系數(shù)校正后仍為亞洲人的2.4倍，說明歐洲人相對危險性明顯高于亞洲人群。目前，國內(nèi)尚缺這方面的數(shù)據(jù)支持。

近期國外有研究證實了吸煙對斜視手術(shù)的療效具有負(fù)作用，但是由于不同人種的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)存在差異，導(dǎo)致不同人種、不同地區(qū)吸煙危險性亦不相同，目前國內(nèi)沒有相關(guān)研究報導(dǎo)吸煙對斜視手術(shù)的影響。本研究納入了915名甲狀腺相關(guān)眼病患者，其中208人接受了斜視矯正手術(shù)。雖然其中有71人未記錄其吸煙狀態(tài)，但是是否記錄吸煙狀態(tài)對各項指標(biāo)并不具有統(tǒng)計學(xué)差異。

本研究發(fā)現(xiàn)吸煙患者對比不吸煙患者，其斜視手術(shù)的風(fēng)險比提高了2倍多。國外有研究發(fā)現(xiàn)在青少年吸煙率≥25%的國家，52%的GO少年患者年齡不到10歲。10歲以下兒童不可能吸煙。如此高的GO比例說明被動吸煙占了很重要的作用[6]。但國內(nèi)缺乏這方面的研究。本研究證實了被動吸煙對斜視手術(shù)的影響。當(dāng)被動吸煙的定義為“每天至少被動吸煙10根以上”時，則相比不吸煙者，其對斜視手術(shù)的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，被動吸煙也對斜視手術(shù)產(chǎn)生一定的影響。

吸煙導(dǎo)致組織缺氧[7]，增加細(xì)胞因子表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生[8]。吸煙不僅僅影響甲狀腺相關(guān)眼病的進(jìn)程，也影響患者對于不同治療的反應(yīng)性[9]，并且降低治療效果。有研究顯示68%的吸煙患者對激素和放療治療有反應(yīng)，而93%的不吸煙患者對治療有反應(yīng)。在我們的研究中，需要二次手術(shù)的31名患者中有11人是吸煙者。

綜上所述，吸煙不僅增加甲狀腺相關(guān)眼病患者接受眶減壓手術(shù)的概率，同時也增加接受斜視手術(shù)的概率(無論患者先前有無接受過眶減壓手術(shù))。由于患者很少在疾病活動期行斜視手術(shù)，這說明吸煙不僅增加炎癥反應(yīng)，同時也增加眼外肌纖維化。雖然至今沒有研究證實戒煙對甲狀腺相關(guān)眼病的作用，但是醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者吸煙的危害性，尤其是甲狀腺相關(guān)眼病患者和其他眼部疾病患者。

[1]H?gg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1987, 295(6599):634-635.

[2]Dietlein M, Dederichs B, Weigand A, et al. Radioiodine therapy and thyroid-associated orbitopathy: risk factors and preventive effects of glucocorticoids[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1999, 107(Suppl 5):S190-S194. DOI:10.1055/s-0029-1212183.

[3]Tr?isk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, et al. Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves′ hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(10):3700-3707. DOI:10.1210/jc.2009-0747.

[4]Chen YL, Chang TC, Chen CJ. Influence of smoking on Graves′ disease with or without ophthalmopathy and nontoxic nodular goiter in Taiwan[J]. Taiwan yi zhi, 1994, 93(1):40-44.

[5]Tellez M, Cooper J, Edmonds C. Graves′ ophthalmopathy in relation to cigarette smoking and ethnic origin[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36(3):291-294.

[6]Krassas GE, Segni M, Wiersinga WM. Childhood Graves′ ophthalmopathy: results of a European questionnaire study[J]. Eur J Endocrinol, 2005, 153(4):515-521. DOI:10.1530/eje.1.01991.

[7]Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopathy[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1994, 40(1):67-72.

[8]Ludgate M, Baker G. Unlocking the immunological mechanisms of orbital inflammation in thyroid eye disease[J]. Clin Exp Immunol, 2002, 127(2):193-198.

[9]Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′ orbitopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(9):5234-5240. DOI:10.1210/jc.2005-0148.

(本文編輯：甘輝亮)

Effect of smoking on curative results after surgery in the patients with thyroid eye disease

HuJiali,ZhouZhe

(DepartmentofOphthalmology,No. 411HospitalofCPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different modes of smoking on curative results of strabismus surgery in the patients with thyroid eye disease.Methods Medical followed-ups were made on the patients with thyroid eye disease hospitalized in the OphthalmologyDepartment of the hospital from January, 2000 to December 2009. Basic information, clinical data and secondary surgical conditions were compared between the patients with different smoking modes.ResultsOf the 208 thyroid eye disease patients who received strabismus surgery, 55 were nonsmokers, 40 were passive smokers, 21 were use-to-be smokers and 81 were smokers. Of the 264 patients who smoked, 81 received strabismus surgery. However, of the 338 non-smokers, only 55 received strabismus surgery(P=0.038). The risk ratio of the use-to-be smokers versus non-smokers was 1.121, while the risk ratio of the passive smokers versus non-smokers was 1.595, and statistical significance could be seen, when comparisons were made between them. There was no statistical significance in the effect of gender and thyroid function on strabismus. With re-surgery after 2 years as the evaluation criteria and the working curve of the subjects as the optimal check-point, results indicated that smoking was the risk factor associated with thyroid eye disease. The area under the curve of the subjects was 0.929(P=0.028). As a total, the sensitivity and specificity of those who smoked 190 cigarettes a year were the highest (0.886 and 0.833). In accordance with 190 cigarettes a year as dividing criteria, the smokers were divided into 2 groups. The 2-year survival rate of those patients who smoked 190 cigarettes a year was only 17.8%, while that of the patients who smoked less than 190 cigarettes a year was as high as 82.9%, and statistical significance could be noted when comparisons were made between them(P<0.01). With re-surgery after 3 years as the evaluation criteria and the standard working curve of the subjects, it was indicated that passive-smoking was a risk factor of thyroid eye disease. The area under the curve was 0.679(95% confidence interval =0.512-0.846)(P>0.05).ConclusionSmoking increased the probability of strabismus surgery in those with thyroid eye disease, at the same time, the probability of secondary surgery would also be increased.

Smoking; Strabismus; Thyroid eye disease

單位]200081上海，解放軍第四一一醫(yī)院眼科

周哲，電子信箱：zhouzhe1212@163.com

K581

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.008

2015-12-20)