夏燕 常淑文 葉敬霆 薛謹(jǐn) 束余聲

肺癌是目前全球發(fā)病率與病死率最高的腫瘤[1]。2015年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肺癌在2006年-2011年這5年患病率已達(dá)130.2（1/10萬(wàn)），嚴(yán)重危害我國(guó)居民健康與生命[2]?？焖倏祻?fù)外科（fast track surgery, FTS）又稱加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery, ERAS），由丹麥醫(yī)生Kehlet等[3]在2001年首次提出，指在圍手術(shù)期運(yùn)用已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的優(yōu)化措施以減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥，從而縮短住院時(shí)間、促進(jìn)患者快速康復(fù)；其措施主要包含患者健康教育、微創(chuàng)手術(shù)、最佳疼痛控制、早期下床活動(dòng)和腸道營(yíng)養(yǎng)等[4]。FTS應(yīng)用于泌尿外科、骨科、婦科等諸多外科領(lǐng)域中的安全性與有效性已得到證實(shí)，其中以結(jié)腸手術(shù)最為成功[5]。但是隨著臨床應(yīng)用的不斷推廣，F(xiàn)TS的安全問(wèn)題也逐漸顯露[6]。本研究采用meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)FTS在我國(guó)肺癌手術(shù)患者中的應(yīng)用效果，為其在臨床推廣實(shí)施提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 在肺癌圍手術(shù)期應(yīng)用FTS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）或臨床對(duì)照試驗(yàn)（clinical controlled trial, CCT），樣本大小不限。

1.1.2 研究對(duì)象 確診為肺癌且腫瘤無(wú)侵犯其他器官、無(wú)手術(shù)禁忌癥并在我國(guó)行肺癌手術(shù)的患者，不限性別、年齡。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組在圍手術(shù)期應(yīng)用FTS措施，對(duì)照組采用傳統(tǒng)手術(shù)外科（conservative treatment surgery, CTS）措施。

1.1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 術(shù)后住院時(shí)間、胸管留置時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后肺部感染發(fā)生率、住院費(fèi)用，凡有任意一個(gè)上述指標(biāo)均可納入本研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 凡有以下之一則排除該研究：①綜述、單一隊(duì)列、病例報(bào)告等非對(duì)照性研究文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③合并其他并發(fā)癥的肺癌患者；④術(shù)前放化療患者。

1.3 檢索策略 以“fast track”、“FTS”、“enhanced recovery”、“ERAS program”、“accelerated rehabilitation surgery”、“multimodal perioperative care”、“multimodal rehabilitation”、“l(fā)ung neoplasms”、“l(fā)ung cancer”、“l(fā)ung carcinoma”、“l(fā)ung tumor”、“l(fā)obectomy”、“bilobectomy”、“pulmonary resection”、“radical operation”、“thoracotomy”、“thoracoscopy”、“video-assisted thoracoscopic surgery”、“快速康復(fù)”、“加速康復(fù)”、“肺癌”、“肺腫瘤”、“肺切除術(shù)”、“肺？切除”（‘？’為單字通配符）、“根治術(shù)”、“胸腔鏡”等為檢索詞，檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Sciences、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)等，采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索各庫(kù)時(shí)根據(jù)各庫(kù)特點(diǎn)相應(yīng)調(diào)整，機(jī)檢為主，手工檢索為輔，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2016年1月31日，同時(shí)對(duì)參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，并注意會(huì)議論文、未發(fā)表的學(xué)位論文等“灰色文獻(xiàn)”。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則進(jìn)行討論或與第3名研究人員討論決定。提取資料包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期、研究地區(qū)等；②研究特征：研究對(duì)象人口學(xué)資料、各組患者基線可比性和干預(yù)措施等；③結(jié)局指標(biāo)：即評(píng)價(jià)指標(biāo)。若有資料缺失或疑問(wèn)，則通過(guò)郵件或電話與作者取得聯(lián)系加以補(bǔ)充。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的新“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)；CCT采用“Newcastle-Ottawa Scale（NOS）”[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，NOS的總分為9分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行meta分析。二分類資料采用比值比（odds ratio, OR）作為合并統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)資料采用均數(shù)差（mean difference, MD）作為合并統(tǒng)計(jì)量；所有統(tǒng)計(jì)量計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若各研究間有同質(zhì)性（P≥0.05,I2≤50%），則選用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；若各研究間有異質(zhì)性（P＜0.05,I2＞50%），則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。對(duì)研究設(shè)計(jì)類型（RCT和CCT）進(jìn)行亞組分析，防止因研究設(shè)計(jì)類型不同對(duì)結(jié)果的產(chǎn)生影響。

1.7 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 由于每一個(gè)比較納入的RCT或CCT研究數(shù)目均少于9個(gè)，因此本研究不進(jìn)行漏斗圖的繪制。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 依照檢索策略初篩文獻(xiàn)72篇；閱讀題目與摘要，初步納入文獻(xiàn)48篇；精讀全文剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后最終納入文獻(xiàn)13篇[8-20]，均為中文文獻(xiàn)，其中RCT 8篇、CCT 5篇（圖1）。納入研究的病例總數(shù)為1,241例，其中FTS組620例，CTS組621例，各組數(shù)據(jù)如年齡、性別、臨床分期等均具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入文獻(xiàn)的基線資料見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入8項(xiàng)[9,10,13,14,16,17,19,20]RCT中，8項(xiàng)研究均提到隨機(jī)分組，其中2項(xiàng)[16,20]由隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生，1項(xiàng)[10]由隨機(jī)卡產(chǎn)生，1項(xiàng)[13]由完全隨機(jī)分組法產(chǎn)生，其余均未提及具體方法；8項(xiàng)研究均未提到分配隱藏；2項(xiàng)[16,20]研究對(duì)研究對(duì)象實(shí)施盲法，但未對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，其余均未提及；1項(xiàng)研究[14]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，其余均完整；8項(xiàng)研究均無(wú)出現(xiàn)選擇性報(bào)告（表2）。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料Tab 1 The characteristics of included studies

2.2.2 CCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入5項(xiàng)[8,11,12,15,18]CCT中，5項(xiàng)研究的研究對(duì)象選擇均恰當(dāng)，有詳細(xì)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；5項(xiàng)研究的FTS組和CTS組均具有組間可比性，并控制了最重要的混雜因素，其中4項(xiàng)研究[8,11,12,15]控制了其他混雜因素；5項(xiàng)研究均報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中1項(xiàng)研究[12]描述了隨訪情況（表3）。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后住院時(shí)間 9項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，但1項(xiàng)研究[12]未提供標(biāo)準(zhǔn)差（SD），故采用8項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。其中采用胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）的研究4篇[8,11,16,17]，采用開(kāi)胸手術(shù)的研究4篇[9,10,15,19]，共754例患者，其中FTS組374例，CTS組380例。各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01,I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與CTS組比，F(xiàn)TS組的術(shù)后住院時(shí)間明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.61, 95%CI: -5.05--2.16,P＜0.000,01）（圖2）。按研究設(shè)計(jì)的類型進(jìn)行亞組分析，仍發(fā)現(xiàn)在RCT和CCT的研究中FTS組均能減少術(shù)后住院時(shí)間（PRCT=0.002,PCCT=0.004）（表4）。

2.3.2 胸管留置時(shí)間 8項(xiàng)研究報(bào)道了胸管留置時(shí)間，其中采用VATS的研究6篇[8,11,13,16-18]，采用開(kāi)胸手術(shù)的研究2篇[9,20]，共660例患者，其中FTS組329例，CTS組331例。各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.000,01,I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)TS組比CTS組的胸管留置時(shí)間明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.62, 95%CI: -3.07--2.17,P＜0.000,01）（圖3）。亞組分析仍表明RCT和CCT的研究中FTS組均能明顯減少胸管留置時(shí)間（PRCT＜0.000,01,PCCT＜0.000,01）（表4）。

2.3.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 術(shù)后并發(fā)癥包括肺部感染、肺不張、心血管疾病、心律失常、切口感染、呼吸衰竭等。10項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，其中采用VATS的研究6篇[8,12,13,16-18]，采用開(kāi)胸手術(shù)的研究4篇[9,14,15,20]，共911例患者，其中FTS組451例，CTS組460例。各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.04,I2=48%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與CTS組相比，F(xiàn)TS組能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.30, 95%CI: 0.19-0.47,P＜0.000,01）（圖4）。按研究設(shè)計(jì)類型進(jìn)行亞組分析同樣表明在RCT和CCT的研究中FTS組仍能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（PRCT＜0.000,1,PCCT=0.009）（表4）。

2.3.4 術(shù)后肺部感染發(fā)生率 由于術(shù)后肺部感染與患者康復(fù)進(jìn)程密切相關(guān)，因此將術(shù)后并發(fā)癥中肺部感染發(fā)生率單獨(dú)進(jìn)行分析。9項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后肺部感染發(fā)生率，其中采用VATS的研究6篇[8,12,13,16-18]，采用開(kāi)胸手術(shù)的研究3篇[9,14,20]，共751例患者，其中FTS組371例，CTS組380例。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與CTS組相比，F(xiàn)TS組能降低術(shù)后肺部感染發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.33, 95%CI: 0.18-0.60,P=0.000,3）（圖5）。亞組分析得出同樣結(jié)論，在RCT和CCT的研究中FTS組均能降低術(shù)后肺部感染發(fā)生率（PRCT=0.003,PCCT=0.03）（表4）。

表2 RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality assessment of RCT studies

表3 CCT文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality assessment of CCT studies

表4 研究設(shè)計(jì)類型的亞組分析Tab 4 Subgroup analysis of studies types

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart for study selection

圖2 FTS組與CTS組術(shù)后住院時(shí)間的比較Fig 2 Comparison of the length of postoperative hospital stay between FTS group and CTS group

2.3.5 住院費(fèi)用 4項(xiàng)研究報(bào)道了住院費(fèi)用，其中采用VATS的研究2篇[8,13]，采用傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)的研究2篇[9,19]，共233例患者，其中FTS組111例，CTS組122例。各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.01,I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)TS組較CTS組縮減住院費(fèi)用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.92, 95%CI: -1.19--0.65,P＜0.000,01）（圖6）。亞組分析同樣表明FTS組較CTS組縮減住院費(fèi)用（PRCT＜0.000,01,PCCT＜0.000,01）（表4）。

2.4 敏感性分析 基于上述的meta分析結(jié)果，對(duì)具有異質(zhì)性的結(jié)果利用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析。逐一剔除其中的每篇文獻(xiàn)后重新計(jì)算MD或OR值，分析發(fā)現(xiàn)，每一次剔除均未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。因此各分析對(duì)其納入的文獻(xiàn)不敏感，研究結(jié)果比較穩(wěn)定。

圖3 FTS組與CTS組胸管留置時(shí)間的比較Fig 3 Comparison of chest tube drainage between FTS group and CTS group

圖5 FTS組與CTS組術(shù)后肺部感染發(fā)生率的比較Fig 5 Comparison of the incidence of pulmonary infections between FTS group and CTS group

圖6 FTS組與CTS住院費(fèi)用的比較Fig 6 Comparison of the hospitalization costs between FTS group and CTS group

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與CTS相比，F(xiàn)TS應(yīng)用于我國(guó)肺癌手術(shù)患者無(wú)論有無(wú)聯(lián)合胸腔鏡均有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：①減少患者胸管留置時(shí)間；②降低肺部感染、肺不張、切口感染等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率；③減少術(shù)后住院時(shí)間；④減少住院費(fèi)用。這有助于減輕患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高病區(qū)床位周轉(zhuǎn)率，節(jié)約醫(yī)療資源。

盡管如此，F(xiàn)TS卻是有選擇的在肺癌患者中使用，如具有腫瘤侵犯其他器官、心肺功能嚴(yán)重不全、合并嚴(yán)重心腦疾病等情況的患者則被排除在應(yīng)用范圍之內(nèi)，F(xiàn)TS并未能讓這些危重患者受益。隨著我們對(duì)外科生理學(xué)認(rèn)識(shí)的提高、醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，F(xiàn)TS在不久的將來(lái)也許能安全的使用在這些危重患者上。而存在實(shí)施FTS途中不能耐受或依從性差等情況的患者，也會(huì)被排除在研究之外，這樣可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)FTS應(yīng)用效果的評(píng)價(jià)偏高。因此，在實(shí)施FTS時(shí)，應(yīng)根據(jù)手術(shù)方式和病情做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，對(duì)于肺癌IIIb期、IV期或手術(shù)耐受性較差的患者更應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施，以確保患者安全。

是否會(huì)給患者帶來(lái)更高的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)是實(shí)施及評(píng)價(jià)FTS的一個(gè)重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)施FTS并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，反而使其有所降低。如術(shù)中加強(qiáng)保溫措施，使患者體溫維持在36 ℃左右[21]，可以避免低體溫后復(fù)溫時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)激損傷，有效預(yù)防術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生[9,13,14,16,19,22]；控制術(shù)中、術(shù)后補(bǔ)液量在1,000 mL- 1,500 mL以內(nèi)有利于減少肺間質(zhì)水腫引起肺部感染的發(fā)生率；通過(guò)術(shù)中肋間神經(jīng)冰凍[17,19]、術(shù)后自控式硬膜外鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛術(shù)[13,14]等方式減輕疼痛，減少因疼痛產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并有利于咳嗽咳痰和早期下床[7]，減少肺部感染和肺不張的發(fā)生率；術(shù)后24 h患者膀胱功能恢復(fù)后[8-10,14,18]甚至術(shù)后6 h[7,8,13,17]即可拔出導(dǎo)尿管，有助于減少尿路感染。

與國(guó)外應(yīng)用于肺癌的FTS措施相比，國(guó)內(nèi)主要有兩點(diǎn)不同：①胸管留置時(shí)間：其爭(zhēng)議主要在于胸腔積液量小于多少時(shí)可拔管。國(guó)外有研究者[23]認(rèn)為胸腔積液量＜450 mL/d即可安全拔管；而我國(guó)研究者[8,12,13,24]大多主張胸腔積液量＜300 mL/d時(shí)拔管，還有研究者[25]認(rèn)為肺葉切除術(shù)聯(lián)合VATS可以不留置胸腔引流管。②術(shù)后下床時(shí)間：術(shù)后早期下床活動(dòng)有利于減少血栓形成、肺部感染等并發(fā)癥。國(guó)外有研究[26]表明肺葉切除術(shù)后4 h即可下床；而我國(guó)研究大多采取術(shù)后麻醉清醒后在床上坐起或半臥位活動(dòng)四肢，術(shù)后第1天[9,10,12,13,18]或拔除胸管后[8,19]下床活動(dòng)。這可能由于國(guó)內(nèi)外患者體能和文化的差異、醫(yī)療環(huán)境和水平的不同造成。

FTS應(yīng)用于結(jié)直腸手術(shù)最為成功，其共識(shí)指南早在2005年就已發(fā)布，并于2013年又發(fā)布了最新正式指南[27]，而FTS應(yīng)用于我國(guó)肺癌手術(shù)患者卻還未形成共識(shí)，這在一定程度上會(huì)阻礙FTS有效實(shí)施。FTS的成功高度取決于多學(xué)科的協(xié)同治療和患者的依從性[28]，因此麻醉師、醫(yī)生、護(hù)士、理療師、門診醫(yī)務(wù)人員、患者及其家屬應(yīng)團(tuán)隊(duì)協(xié)作，不斷優(yōu)化FTS措施，早日達(dá)成共識(shí)，充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，推廣在臨床的使用范圍。

本研究同時(shí)納入研究設(shè)計(jì)類型為RCT和CCT的文獻(xiàn)，但通過(guò)對(duì)其進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)這并未對(duì)結(jié)果造成干擾，RCT和CCT研究下FTS組相對(duì)于CTS組均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。本研究部分結(jié)果存在異質(zhì)性，這可能由于各納入研究之內(nèi)及之間存在的差異。研究?jī)?nèi)的異質(zhì)性主要由于各研究的樣本含量不一致造成的。研究間的異質(zhì)性主要是由于研究對(duì)象群體的不同，偏倚的控制方法等方面不一致造成的。

本次meta分析的所有納入研究均符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)TS組和CTS組均具有可比性，但仍存在以下局限性：①納入研究均是中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚和語(yǔ)言偏倚；②5項(xiàng)CCT結(jié)果可能對(duì)研究結(jié)果造成過(guò)低或過(guò)高的評(píng)估；③各研究的FTS措施不盡相同，不同地區(qū)的醫(yī)療水平和理念也有差異，存在一定程度的實(shí)施偏倚。

綜上所述，從現(xiàn)有研究來(lái)看，F(xiàn)TS應(yīng)用于我國(guó)肺癌手術(shù)患者是安全有效的，但由于本研究所存在的局限性，今后仍需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。此外，各研究之間的治療方案還存在一定的差異，尚未形成統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的方案，還需不斷優(yōu)化措施以早日達(dá)成共識(shí)，使更多的肺癌患者受益。